Cerebros en desarrollo en platos
Esferoides de prosencéfalo humano fusionados, reconstrucción iDISCO 3-DLABORATORIO PASCALos científicos saben poco sobre el desarrollo temprano del cerebro humano. Como resultado, también tienen datos limitados sobre cómo el desarrollo del cerebro humano podría relacionarse con los trastornos neuropsiquiátricos, como el autismo y la esquizofrenia. Sin embargo, desde 2013, los científicos han estado estudiando el cerebro humano en desarrollo utilizando neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC), que se cultivan en tres dimensiones en estructuras del tamaño de un guisante que imitan el órgano completo. Dos estudios publicados hoy (26 de abril) en Nature avanzan en estos métodos de investigación. En un artículo, Paula Arlotta y sus colegas de Harvard describieron el desarrollo de organoides o «mini cerebros». En el otro, Sergiu Pasca de Stanford y sus colegas utilizaron esferoides neurales (bolas de tejido que contienen más de un millón de neuronas cada una) para estudiar las interacciones de dos regiones cerebrales cruciales para el desarrollo de la corteza cerebral.
“La principal conclusión es la confirmación/validación de que…
Los investigadores esperan utilizar organoides y esferoides cerebrales para estudiar el neurodesarrollo y los trastornos neuropsiquiátricos; estos minicerebros ya se han utilizado para estudiar la microcefalia y los trastornos del espectro autista relacionados con la infección por el virus del Zika.
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Debido a que muchos trastornos neuropsiquiátricos están influenciados por la genética de una persona, es difícil estudiar estas enfermedades en modelos animales estándar. En cambio, estos tipos de enfermedades deben modelarse usando las células del paciente, porque esa es la única manera de obtener el genoma de ese paciente, dijo Arlotta. Esto es realmente lo que justifica fundamentalmente la necesidad de estos modelos humanos.
Estos dos estudios se complementan muy bien, escribió en un artículo el neurocientífico Guo-li Ming de la Universidad de Pensilvania, que tampoco participó en el trabajo. correo electrónico. Los organoides generados son diferentes en estos dos estudios, con el de Arlotta utilizando el protocolo de cerebro completo y centrándose en la diversidad celular. El artículo de Pasca, por otro lado, [involucra] la generación de organoides específicos de la región del cerebro y tratando de juntar piezas individuales.
El equipo de Pascas estudió una etapa en el desarrollo del cerebro fetal en la que las interneuronas GABAérgicas, generalmente inhibitorias, en el prosencéfalo profundo migran hacia las neuronas glutamatérgicas excitatorias más cercanas a la superficie dorsal del cerebroa región que se desarrolla en la corteza cerebral y contiene ambos tipos neuronales. Con ese fin, los investigadores diferenciaron las iPSC para generar esferoides neurales tanto GABAérgicos como glutamatérgicos, fusionaron los dos esferoides en un tubo y observaron sus interacciones.
Como era de esperar, las interneuronas migraron, en un salto o salto. manera, hacia las neuronas glutamatérgicas. Una vez allí, cambian de morfología. . . . Las dendritas se han vuelto más complejas, pero lo que es más importante, comienzan a establecer conexiones con las células glutamatérgicas, dijo Pasca a The Scientist. En esferoides derivados de células de pacientes con síndrome de Timothy, una forma de autismo que resulta de una mutación de ganancia de función en un canal de calcio, esta migración fue aberrante; el bloqueo del canal de calcio con un fármaco restauró la migración normal.
El artículo de Pascas muestra, por primera vez, que el ensamblaje de piezas de cerebro anterior humano derivado de células madre puede imitarse in vitro, escribió Muotri. Esto es importante porque varios trastornos del neurodesarrollo tienen defectos en estas primeras etapas, pero [hasta ahora] no había modelos in vitro para estudiar estos procesos.
El equipo de Arlottas modificó un protocolo anterior para desarrollar minicerebros para que podría sobrevivir durante más de nueve meses más de lo que se había logrado en estudios anteriores. Los organoides cerebrales maduraron hasta el punto de que comenzaron a desarrollar características maduras, como espinas dendríticas, y comenzaron a activarse en patrones sincronizados característicos de las redes neuronales, informaron los investigadores. El equipo usó la secuenciación de ARNm de una sola célula para caracterizar los tipos de células presentes en los organoides del cerebro tanto a los tres meses como a los seis meses y descubrió que, a los seis meses, los organoides incluían siete tipos de células neuronales diferentes, incluidas las células retinianas y corticales, e incluso más subtipos. En particular, los investigadores encontraron que las células de la retina respondían a la luz.
Por primera vez tenemos un sistema en el que usamos una especie de estímulo sensorial semifisiológico normal para estimular las neuronas dentro de los organoides, dijo Arlotta. Esto es importante, dijo, porque al estudiar los trastornos neuropsiquiátricos, los investigadores quieren estudiar los organoides cerebrales en entornos lo más cercanos posible a las condiciones fisiológicas humanas. En lugar de generar canales optogenéticos, aquí tenemos células que responden a estímulos sensoriales normales como la luz.
F. Birey et al., Ensamblaje de esferoides del cerebro anterior humano funcionalmente integrados, Nature, doi:10.1038/nature22330, 2017.
G. Quadrato et al., Diversidad celular y dinámica de redes en organoides fotosensibles del cerebro humano, Nature, doi:10.1038/nature22047, 2017.
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