Catálogo de transcripción masiva describe la influencia de la variación genética humana
DARRYL LEJA, NHGRI Los datos genómicos de más de 400 individuos se han combinado con información sobre la actividad genética dentro de múltiples tejidos de estos donantes para producir un catálogo detallado de las asociaciones entre humanos genotipos y expresiones génicas específicas de tejido. Los informes del Consorcio Genotype-Tissue Expression (GTEx) publicados en Nature hoy (11 de octubre) describen la adquisición y el análisis de este extenso conjunto de datos, que ahora está disponible gratuitamente para los investigadores.
“Es realmente maravilloso ver estos documentos” Jeffrey Barrett, un genetista del Instituto Wellcome Trust Sanger del Reino Unido que no participó en la investigación, escribe en un correo electrónico a The Scientist. «Representan el recurso más importante disponible en este momento para la expresión génica en todos los tejidos».
«La escala del estudio es impresionante». agrega la genetista humana Michelle Ward de la Universidad de Chicago, quien tampoco participó en el trabajo. «Usando 44 tejidos de 449 individuos, han buscado…
El proyecto GTEx se lanzó en 2010 y llegó inmediatamente después de la era de los estudios de asociación del genoma completo (GWAS), dice Kristin. Ardlie, quien dirige el Centro de Coordinación y Análisis de Datos de Laboratorio GTEx en el Instituto Broad. Mediante el análisis de los genomas de muchos individuos, GWAS tiene como objetivo identificar variantes de secuencia que se asocian con un rasgo dado, como una enfermedad.
La mayoría de las variaciones genéticas identificadas por GWAS resultan estar en regiones no codificantes del genoma, dice Ardlie. Entonces, la hipótesis era que probablemente estaban influyendo en la regulación de genes. Debido a que el control sobre la actividad de los genes puede variar de un tejido a otro, se requerirían muestras de ARN de una variedad de tipos de células y de una multitud de personas para probar la hipótesis, explica Ardlie.
Por lo tanto, el consorcio GTEx recolectó más de 7.000 muestras, que representan 44 tejidos diferentes de cientos de donantes fallecidos recientemente. Luego se extrajo el ARN y se secuenció para determinar los niveles de expresión de los genes en cada tejido y los datos se compararon con el genotipo de cada donante, es decir, las variantes genéticas particulares en y alrededor de cada gen.
A partir de esto, el equipo encontró que la gran mayoría de los genes, si no todos, tienen variantes genéticas locales que influyen en la expresión, dice Stephen Montgomery, genetista de la Universidad de Stanford y miembro del Consorcio GTEx. Lo que eso significa esencialmente es que la variación genética es realmente. . . contribuyendo a las diferencias [de expresión] que vemos en la población.
Si bien se esperaba este resultado, dice Montgomery, esta es la primera vez que hemos podido observarlo.
Además de estas variantes que actúan localmente, el proyecto también reveló que, para ciertos genes, las variantes lejanas en otros cromosomas también podrían estar asociadas con sus niveles de expresión. Y lo que es más importante, muchas de las variantes genéticas asociadas a la expresión, dondequiera que se encuentren, se superponen con loci genéticos que previamente se había encontrado que estaban asociados con enfermedades, dice Ward. Entonces, lo que este trabajo proporciona es una idea de los genes que pueden ser relevantes en la enfermedad y los tipos de células que pueden ser relevantes.
La información nos permite comprender más sobre la biología de estas enfermedades, dice Montgomery. Pero, hay otros usos para los datos que tal vez no fueron apreciados al inicio de los proyectos. Hay todo tipo de otros patrones genómicos funcionales que podemos observar para ver si la variación está influyendo, dice, como el empalme alternativo, el uso de sitios de inicio de transcripción alternativos, la edición de ARN y la inactivación del cromosoma X. De hecho, cómo las variantes genéticas afectan la edición del ARN y la inactivación de X son los temas de dos de los artículos que acompañan a los consorcios en Nature.
El proyecto GTEx está lejos de terminar. Se están recolectando más muestras de más individuos y se están generando nuevos tipos de datos a partir de las muestras de tejido nuevas y existentes. Además de los niveles de ARN, por ejemplo, el Consorcio ahora está analizando la abundancia de proteínas y la estructura de la cromatina. Entonces, en lugar de solo considerar el transcriptoma, en realidad llegamos a una fase en la que también observamos otros fenotipos moleculares, dice Montgomery. Un artículo de comentario adjunto en Nature Genetics describe estos planes futuros.
El proyecto GTEx ha abierto muchas puertas y direcciones nuevas, dice Ardlie.
Consorcio GTEx, Efectos genéticos sobre la expresión génica en tejidos humanos, Nature, doi:10.1038/nature24277, 2017.
X. Li et al., El impacto de la variación rara en la expresión génica en los tejidos, Nature, doi:10.1038/nature24267, 2107.
T. Tukiainen et al., Panorama de la inactivación del cromosoma X en tejidos humanos, Nature, doi:10.1038/nature24265, 2017.
MH Tan et al. , Panorama dinámico y regulación de la edición de ARN en mamíferos, Nature, doi:10.1038/nature24041, 2017.
Proyecto eGTEx, Mejora de GTEx al unir los brechas entre el genotipo, la expresión génica y la enfermedad, Nat Genet, doi:10.1038/ng.3969, 2017.
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