Las terapias optogenéticas se acercan más al uso clínico

ISTOCK, COSMIN4000A principios de 2016, una mujer fue a una clínica en Dallas para que le inyectaran en el ojo un virus adenoasociado modificado genéticamente. La mujer era ciega debido a la enfermedad degenerativa retinitis pigmentosa, y el virus portaba el gen de una proteína de algas que responde a la luz llamada canalrodopsina. El objetivo era inducir las células ganglionares de su retina (normalmente solo aguas abajo de las células que detectan la información visual) para producir canalrodopsina y volverse sensibles a la luz, dándole un sentido visual rudimentario.

Se cree que ese paciente es el primero en el mundo en haber recibido una terapia basada en la optogenética, el principio de usar modificaciones genéticas y estímulos de luz para manipular con precisión las células’ comportamiento. La técnica permite a los investigadores activar o desactivar la actividad de ciertos genes en células específicas con solo pulsar un interruptor, y ha sido una gran ayuda para la investigación biológica. Su ajuste fino también lo convierte en una herramienta atractiva para…

Vista

Creo que restaurar la visión probablemente será una de las aplicaciones más prometedoras para la optogenética, dice Zhuo-Hua Pan , investigador de la visión en la Universidad Estatal de Wayne. Pan aprendió por primera vez acerca de las canalrodopsinas en un artículo de 2003 de otro grupo, y poco después, su laboratorio comenzó a trabajar para ponerlas en uso para la restauración de la visión.

La idea era un nuevo giro en la terapia génica, que generalmente tiene como objetivo para reemplazar la versión defectuosa de un gen del propio paciente. En cambio, la terapia génica optogenética utiliza una proteína de una especie completamente diferente como solución alternativa. En este caso, para las personas con enfermedades degenerativas como la retinitis pigmentosa, en la que las células fotosensibles de la retina mueren de forma natural, Pan pensó que esas células podrían evitarse si las células ganglionares de la retina que ayudan a transmitir las señales de la retina al cerebro se hicieran sensibles a la luz.

Ver Iluminar cerebros de monos

En 2006, él y sus colaboradores publicaron un estudio que demostraba que la estrategia funcionaba en modelos con ratones; los animales terminaron con una canalrodopsina azul sensible a la luz en las células internas de la retina, que comenzó a transmitir señales de luz a la corteza visual.

Más tarde, Pan y su universidad licenciarían la tecnología a una empresa nueva, ahora parte de Allergan, que está realizando el ensayo clínico de Fase 1 en Dallas. Hasta ahora, el número de participantes en el ensayo es de un solo dígito, dice David Nicholson, director de I+D de Allergans, y han recibido una dosis baja del virus. Si bien el objetivo principal de la prueba es evaluar la seguridad, hay indicios de que las personas totalmente ciegas ahora pueden detectar la luz, dice. Los pacientes informaron, por ejemplo, sentir dónde se encuentra una ventana en una habitación. Casi dos años después, no han surgido problemas de seguridad hasta el momento, y con los próximos pacientes que participarán en el ensayo, la compañía planea aumentar la dosis.

Ahora puede tener una gran cantidad de roedores [y] trabajo con primates no humanos donde entiendes los circuitos y puedes decir, este es el mecanismo de acción terapéutico, y luego puedes replicarlo usando optogenética en una persona.Chris Towne, Circuit Therapeutics

Pan y Allergan no son los únicos que piensan que la optogenética es una opción natural para la terapia de restauración de la visión. Este mes, un grupo de investigadores de EE. UU. y Francia informó en Molecular Therapy que acoplar un promotor más eficiente a un gen de canalrodopsina estimuló la producción de suficiente proteína para permitir que la luz a intensidades seguras estimulara las células ganglionares de macacos, un efecto que continuó durante al menos seis meses después de una sola inyección. Además, el tratamiento no estimuló una respuesta inmunológica lo suficientemente fuerte como para dañar el ojo.

Si usa un enfoque optogenético, puede tener una sola inyección con el virus, y luego la opsina permanece en la célula por toda la vida del animal, señala Jens Duebel, investigador de retina en el Institut de la Vision en París y codirector del estudio. Eso se debe en parte a que las células ganglionares de la retina no se renuevan.

El grupo continúa trabajando en formas de mejorar la terapia, como el uso de la evolución dirigida para generar cápsides virales más eficientes para administrar el gen de la canalrodopsina, dice el colega de Duebels. , Deniz Dalkara, investigadora de terapia génica en el Institut de la Vision.

Basándose en parte en el trabajo del Institut de la Vision, la empresa GenSight Biologics con sede en París, fundada por algunos de los coautores del Molecular Therapy planea comenzar los ensayos clínicos de un tratamiento optogenético para la retinitis pigmentosa en 2018. A diferencia del ensayo de Allergan, GenSight planea usar una canalrodopsina modificada para responder a la luz roja en lugar de la azul, dice el director ejecutivo Bernard Gilly, porque el exceso de luz azul puede dañar la retina. La empresa también está desarrollando gafas para amplificar la luz del entorno y convertirla en una longitud de onda roja para los pacientes, dice.

Sonido

Aunque la restauración de la visión puede ser la aplicación clínica más obvia de optogenética, está lejos de ser el único juego en la ciudad. Por un lado, la técnica promete desarrollar una versión más efectiva de los implantes cocleares actuales, dice el neurocientífico auditivo Tobias Moser de la Universidad de Gttingen. El implante coclear es un dispositivo protésico tan asombroso que medio millón de personas requieren su uso y oyen y pueden entender el habla, al menos, dice, pero los dispositivos se quedan cortos cuando se trata de entender conversaciones en una habitación ruidosa, escuchar música. , o discriminar los tonos de un idioma como el chino.

Comparando la cóclea con el teclado de un piano, explica Moser, lo que haces con un implante eléctrico en realidad no es jugar con los dedos, sino con el puño. o tu brazo, porque estás tocando muchas teclas a la vez. Para obtener más precisión, Moser está trabajando en ratones en un enfoque que colocaría canales iónicos que responden a la luz en las células cocleares, junto con una matriz de LED personalizada para convertir las señales de sonido en luz. El resultado sería más espacialmente selectivo con la estimulación, dice, lo que debería permitir la percepción de más frecuencias.

Una ilustración de los implantes cocleares disponibles en la actualidad. WIKIMEDIA, BRUCEBLAUS

Él y sus colaboradores han estado probando el sistema en ratones y ahora se están preparando para pruebas con primates no humanos. Moser dice que espera que el enfoque esté listo para los ensayos clínicos a principios de la década de 2020, pero esto dependerá del resultado de nuestro trabajo con los roedores y los primates no humanos.

Dolor

Mientras que Moser prevé aprovechar la optogenética para tocar la cóclea como un piano, Circuit Therapeutics, con sede en Silicon Valley, usaría la técnica para equipar los nervios de la piel de los pacientes con un interruptor de encendido y apagado para el dolor. El dolor es un objetivo hermoso porque las terminaciones nerviosas del dolor se encuentran justo debajo de la superficie de la piel, dice Chris Towne, director sénior y ex postdoctorado del cofundador de Circuit Therapeutics y pionero de la optogenética, Karl Deisseroth. Su terapia usaría un vector viral adenoasociado para administrar un gen de canal de cloruro sensible a la luz azul, acoplado a un promotor específico de la neurona, en la piel en un área donde un paciente experimenta dolor crónico. Luego, el paciente podría usar un parche LED flexible para estimular los canales, permitiendo que el cloruro inunde las células en el área y disminuya su capacidad de disparar.

En lugar de apagar los nervios que transmiten el dolor de forma permanente, la palanca optogenética tiene la ventaja de retener el sentido del tacto de los pacientes, dice Towne. Además, si denerva los nervios de manera completa e irreversible, en realidad puede causar dolor central, dice. Lo que queremos hacer es permitir un alivio del dolor ajustable.

Towne presentó un estudio esta semana (15 de noviembre) en la reunión de la Sociedad de Neurociencia que muestra que los ratones con dolor posquirúrgico a los que se les inyectó un vector viral que llevaba un El canal de cloruro fotosensible mostró suficiente expresión del gen para aliviar el dolor si se expone a la luz.

Es probable que el enfoque solo funcione con el dolor periférico, no con el dolor central como las migrañas, dice Towne. Pero él espera que, si todo va bien, la compañía eventualmente podría modificar el enfoque para tratar el dolor recurrente lejos de la piel con dispositivos implantables que suministrarían luz dentro del cuerpo. El dolor de espalda crónico, por ejemplo, podría tratarse con un implante emisor de luz junto a la columna.

Ver Cerebros de primates hechos para ver objetos viejos como nuevos otra vez

Un problema potencial con este y otros usos clínicos de la optogenética podrían derivarse de la presencia de una proteína extraña en el cuerpo, dice Anthony Van den Pol, neurocientífico y neurovirólogo de la Universidad de Yale. Lo principal que me preocuparía un poco es que no querrías un gen autoinmune dirigido, que luego se generalizaría al tipo de célula en el que estás expresando el gen, dice. Es algo sobre lo que la [Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.] sentirá curiosidad. Dejando de lado esa preocupación, dice Van den Pol, la especificidad y el control que ofrece la optogenética la convierten en una vía prometedora para desarrollar nuevos tratamientos para el dolor a largo plazo y para estimular el cerebro.

Estimulación cerebral

Un dispositivo de suministro de luz implantable es fundamental para otro proyecto de Circuit Therapeutics, este destinado a mejorar la estimulación eléctrica cerebral profunda utilizada para pacientes con enfermedad de Parkinson y otros trastornos cerebrales. Es difícil controlar las corrientes eléctricas en el cerebro, lo que puede provocar efectos secundarios, dice Towne, y el mecanismo de acción de las intervenciones se desconoce en gran medida. Por el contrario, lo bueno de la optogenética es que ahora puede tener mucho trabajo con roedores [y] primates no humanos donde comprende los circuitos y puede decir, este es el mecanismo de acción terapéutico, y luego puede replicar eso usando la optogenética en una persona, dice.

Sin embargo, Towne no revelará mucho sobre el estado de la obra. Como todos los esfuerzos de optogenética clínica, está en su infancia, pero el progreso regulatorio reciente para una terapia génica no optogenética indica que dicha tecnología tiene una posibilidad real de salir del laboratorio y llegar al mercado y a los consultorios médicos. El mes pasado, un panel recomendó por unanimidad que la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobara lo que sería la primera terapia génica en el mercado basada en un vector viral adenoasociado. Creo que una vez que eso suceda, dice Towne, las compuertas se abrirán.

¿Interesado en leer más?

The Scientist ARCHIVES

Conviértase en miembro de

Reciba acceso completo a más de 35 años de archivos, así como a TS Digest, ediciones digitales de El científico, artículos destacados, ¡y mucho más!Únase gratis hoy ¿Ya es miembro?Inicie sesión aquí