Miles de mutaciones se acumulan en el cerebro humano a lo largo de la vida
ISTOCK, JEZPERKLAUZENTos estudios en Ciencia hoy (7 de diciembre), uno que se centra en el desarrollo prenatal en los seres humanos, el otro desde la infancia hasta la vejez: brindan información sobre el alcance de los errores de secuencia de ADN que la célula cerebral humana promedio acumula a lo largo de la vida. Juntos, revelan que las mutaciones se vuelven más comunes a medida que se desarrollan los fetos y, a lo largo de la vida, una persona puede acumular más de 2000 mutaciones por célula.
“Creo que ambos son documentos técnicos muy poderosos y demostrar cómo la secuenciación de una sola célula. . . puede detectar de forma fiable cambios somáticos en los genomas de las neuronas humanas” dice el neurocientífico Fred Gage del Instituto Salk en La Jolla, quien no participó en ninguno de los estudios.
“Lo bueno de [los documentos] es que muestran dos formas diferentes en las que uno puede ver los problemas somáticos mutaciones en neuronas humanas individuales. . . y, sin embargo, obtienen resultados consistentes” dice…
Las células del cuerpo humano adquieren mutaciones con el tiempo, ya sea por errores introducidos durante la replicación del ADN o por daños sufridos durante la transcripción y otros procesos celulares. Pero, hasta que los avances tecnológicos recientes permitieron la secuenciación del genoma completo a partir de cantidades minúsculas de ADN que se encuentran dentro de células individuales o pequeños clones de la misma célula, investigar la naturaleza y el alcance de tales mutaciones somáticas y el mosaico tisular resultante era prácticamente imposible.
Dentro del floreciente campo de los análisis de mutaciones somáticas, el cerebro es un área particular de interés. Eso se debe a que, a diferencia de órganos como la piel y el intestino, donde las células se reemplazan a diario, las neuronas del cerebro, una vez establecidas en el feto, permanecen en su mayor parte de por vida. Las mutaciones somáticas en estas células, entonces, podrían afectar la función cerebral, el comportamiento y la propensión a la enfermedad a largo plazo. De hecho, se cree que tales mutaciones podrían influir en el desarrollo de enfermedades como la esquizofrenia, el autismo y el síndrome de Tourette, que tienen etiologías poco claras, dice Flora Vaccarino, de la Escuela de Medicina de Yale, autora de uno de los estudios.
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Pero antes de estudiar patologías asociadas a mutaciones somáticas, dice Vaccarino, queríamos saber cuál es la normalidad de este fenómeno. . . ¿Cuándo ocurre? ¿Hay algunas etapas de desarrollo que son más susceptibles a la mutación somática? Ese era el objetivo de nuestro estudio.
El equipo de Vaccarino examinó los genomas de células individuales extraídas del cerebro anterior post mortem de tres fetos humanos (15 semanas, 17,5 semanas y 21 semanas después de la concepción). En lugar de amplificar los genomas de las células directamente para la secuenciación, lo que, según se ha sugerido, podría introducir artefactos de ADN, su equipo aprovechó la capacidad de las células neuronales fetales para replicarse y hacer crecer pequeños clones de las células cerebrales individuales para generar suficiente ADN para la secuenciación.
Encontraron que, en promedio, cada célula contenía entre 200 y 400 variaciones de un solo nucleótido (SNV), que estaban, en gran medida, distribuidas aleatoriamente a lo largo del genoma. Un pequeño porcentaje de las SNV también estaban presentes en las células del bazo, lo que indica que ocurrieron antes de la diferenciación de los tejidos mesodérmicos y neuroectodérmicos, es decir, antes de la gastrulación embrionaria.
Es probable que alrededor del uno por ciento de las mutaciones sean funcionales en el sentido de que interrumpen una proteína, por lo que para cuando tenga 80 años, aproximadamente una de cada mil neuronas tiene un gen esencialmente eliminado.Christopher Walsh, Escuela de Medicina de Harvard y Hospital Infantil de Boston
Al determinar el número de mutaciones en los fetos de diferente edad y conocer la velocidad promedio de las divisiones celulares, el equipo pudo calcular la tasa de mutación promedio durante la neurogénesis como 5.1 mutaciones por célula, por división. . Extrapolando sus cálculos más atrás en el desarrollo, también determinaron que en el embrión temprano la tasa de mutación era de 1,3 mutaciones por célula por división.
El aumento de la tasa de mutación durante la neurogénesis, dice Gage, no es sorprendente. . Desde un punto de vista evolutivo, explica, tiene sentido que proteger el genoma en las etapas embrionarias sea más imperativo que en las últimas etapas de diferenciación, donde las mutaciones afectarían a muchas menos células. Pero, si bien esa es una teoría sensata, agrega, es importante que los investigadores den evidencia de ella.
El segundo estudio analizó células individuales de los cerebros post mortem de 15 personas de entre cuatro meses y 82 años. . Debido a que a estas edades la mayoría de las neuronas han perdido su capacidad de replicación, no fue posible expandir clonalmente las células en cultivo. Por lo tanto, el equipo extrajo ADN directamente de cada célula y lo amplificó para la secuenciación.
Los investigadores descubrieron que una neurona comienza con alrededor de 600 mutaciones en un bebé, y las mutaciones se acumulan aproximadamente una cada dos semanas, de modo que para Cuando una neurona tiene 80 años, tiene alrededor de 2400, dice Christopher Walsh, de la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston, autor del estudio. En general, nuestros números comienzan justo donde [Vaccarinos] los dejó, dice.
Es bueno ver que los dos enfoques obtienen respuestas similares, dice McConnell. Es una muy buena noticia para la gente como yo que realiza la secuenciación de células individuales.
El segundo estudio también analizó las células cerebrales de dos personas con neurodegeneración causada por defectos en las enzimas de reparación del ADN y descubrió que tenían aproximadamente 2,5 veces más SNV que los controles de la misma edad.
Es probable que aproximadamente el uno por ciento de las mutaciones sean funcionales en el sentido de que interrumpen una proteína, dice Walsh, por lo que para cuando tenga 80 años, habrá aproximadamente una de cada mil neuronas a las que se les ha eliminado un gen esencialmente. Por lo tanto, la acumulación de mutaciones podría ser un modelo razonable de cómo podría producirse el deterioro cognitivo relacionado con la edad, dice.
El equipo de Walsh también observó que los tipos de SNV variaban con la edad, siendo los aparentemente causados por el daño oxidativo más frecuente en los ancianos. Eso encaja con la literatura previa que sugiere que una de las causas del envejecimiento en el cerebro podría tener que ver con el daño oxidativo, dice. Eso me hace comer muchos arándanos y beber mucho vino tinto.
Lo que queda por determinar, dice McConnell, no es solo si estas mutaciones pueden influir en la probabilidad de que una persona desarrolle ciertas afecciones neurológicas. , pero también si durante el desarrollo estas mutaciones podrían ser una parte importante del establecimiento de la diversidad celular esencial dentro del cerebro. Estudios como estos brindan datos importantes que nos ayudarán a comprender las funciones reales de las mutaciones somáticas, dice.
T. Bae et al., Diferentes tasas y mecanismos mutacionales en células humanas en la pregastrulación y la neurogénesis, Science, doi:10.1126/science.aan8690, 2017.
MA Lodato et al., El envejecimiento y la neurodegeneración están asociados con un aumento de mutaciones en neuronas humanas individuales, Science, doi:10.1126/science.aao4426, 2017.
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