Cilios primarios en neuronas vinculadas a la obesidad

Neuronas de ratón (en rojo, núcleos en azul) en el hipotálamo y sus cilios primarios (verde)YI WANG, PHD, DEL LABORATORIO DE VAISSELa mayoría de las células de los mamíferos tienen un cilio primario, un Proyección de superficie inmóvil similar a una antena que detecta el entorno circundante. Los investigadores informan hoy (8 de enero) en Nature Genetics que las proteínas localizadas en los cilios de las neuronas en el hipotálamo controlan la ingesta de alimentos en ratones. Además, dos estudios de genética humana publicados hoy en Nature Genetics vinculan variantes de un gen ciliar neuronal, adenilil ciclasa 3 (ADCY3), identificado en personas de Pakistán, Groenlandia y los Estados Unidos, a un mayor riesgo de obesidad y diabetes.

“Este artículo [del ratón] contribuye muy bien al consenso de que los cilios son importantes en el cerebro para la homeostasis energética y la alimentación comportamientos” dice Nick Berbari, biólogo de la Universidad de Indiana y la Universidad Purdue de Indianápolis, que no participó en el estudio. “Es interesante pensar en cómo funcionan los cilios…

CilopatíasEnfermedades raras causadas por mutaciones en los genes que afectan al ciliar primario pueden producir una variedad de síntomas, que incluyen dedos adicionales en los dedos de las manos o de los pies, degeneración de la retina y obesidad, dice el coautor Christian Vaisse, genetista de la Universidad de California en San Francisco, a The Scientist. Hace relativamente poco tiempo, se descubrió que la obesidad en las ciliopatías estaba relacionada con la función del cilio primario en las neuronas porque la eliminación genética de los cilios primarios de todas las neuronas en un ratón adulto conduce a la obesidad, explica.

Las mutaciones en el gen que codifica el receptor de melanocortina 4 (MC4R), un receptor acoplado a proteína G (GPCR) implicado en la vía de señalización que regula la ingesta de alimentos, se encuentran entre las causas genéticas más comunes de obesidad severa. Vaisse y sus colegas descubrieron que MC4R está enriquecido en los cilios primarios de algunas neuronas del hipotálamo del ratón, pero que dos mutaciones genéticas en MC4R que se han relacionado con la obesidad en las personas impiden esa acumulación.

Este estudio nos brinda más información molecular importante sobre el papel de los cilios primarios. Es un hallazgo emocionante que vincula el receptor de melanocortina 4 con los cilios y la obesidad. Kirk Mykytyn, Universidad Estatal de Ohio

Lo que encontramos aquí es que lo que parece vincular las ciliopatías y la regulación del peso corporal es que la melanocortina El receptor 4 en sí mismo, que es este receptor en el que la mutación causa obesidad severa en humanos, en realidad está ubicado en el cilio primario de aquellas neuronas en las que se expresa, dice Vaisse.

Los autores también determinaron que MC4R colocaliza en los cilios primarios con ADCY3, la proteína cuyo gen se vinculó con la obesidad en humanos en los otros dos estudios. Debido a que se había demostrado antes que la pérdida de ADCY3 puede conducir a la obesidad en ratones, Vaisse y sus colegas bloquearon la adenilil ciclasa específicamente en los cilios de las neuronas que contienen MC4R. Los ratones tratados comieron más alimentos y ganaron más peso que los ratones de control. Por lo tanto, la interrupción de la localización de MC4R en los cilios o la señalización de ADCY3 en los cilios puede conducir a la obesidad, consolidando el papel de los cilios primarios en la regulación neuronal de la ingesta de alimentos y el balance energético.   

Este estudio nos brinda más información molecular importante sobre el papel de los cilios primarios. Es un hallazgo emocionante que vincula el receptor de melanocortina 4 con los cilios y la obesidad, dice el biólogo de la Universidad Estatal de Ohio, Kirk Mykytyn, que no participó en la investigación. La pregunta de seguimiento inmediato es si realmente hay señalización del receptor dentro del cilio, pero eso es técnicamente difícil de abordar, agrega.

Una [pregunta] más amplia sería: ¿qué otros comportamientos pueden tener estos influencia de los cilios en las neuronas? dice Berbari. Debido a que los cilios se encuentran en las neuronas de todo el cerebro, es probable que afecten las redes de recompensa, el aprendizaje y la memoria, y los estados emocionales, entre otros, explica.

Una pregunta que el grupo de Vaisses se centrará en el futuro es cómo otros los genes que se ha descubierto que predisponen a los humanos a la obesidad podrían funcionar en el cilio primario. Una de las razones por las que no podemos encontrar medicamentos que funcionen en la mayoría de los pacientes es que todavía no comprendemos lo suficientemente bien la biología del sistema, y, más precisamente, qué sucede aguas abajo de la señalización de MC4R en los cilios primarios, él dice. Entonces, una vez que entendamos esto mejor, podríamos encontrar medicamentos que actúen más abajo de la señalización de los cilios primarios en las neuronas MC4R y que puedan ayudar a una mayor proporción de pacientes que tienen defectos genéticos en esta vía.

N. Grarup et al., Las variantes de pérdida de función en ADCY3 aumentan el riesgo de obesidad y diabetes tipo 2, Nature Genetics, doi:10.1038/s41588-017-0022-7 , 2018.

S. Saeed et al., Las mutaciones de pérdida de función en ADCY3 causan obesidad grave monogénica, Nature Genetics, doi:10.1038/s41588-017-0023-6, 2018.

JE Siljee et al., La localización subcelular de MC4R con ADCY3 en los cilios primarios neuronales subyace en una vía común para la predisposición genética a la obesidad, Nature Genética, doi:10.1038/s41588-017-0020-9, 2018. 

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