La senescencia celular en los astrocitos podría desempeñar un papel central en la enfermedad de Parkinson
INSTITUTO BUCK PARA LA INVESTIGACIÓN SOBRE EL ENVEJECIMIENTOLa senescencia celular, el proceso por el cual las células dejan de dividirse en respuesta al estrés, puede ser un arma de doble filo. Además de ser un importante mecanismo anticancerígeno, estudios recientes muestran que también puede contribuir al daño y la inflamación de los tejidos relacionados con la edad. Un estudio publicado en Cell Reports ayer (23 de enero) sugiere que la senescencia celular podría ser un factor subyacente a la neurodegeneración en formas esporádicas de la enfermedad de Parkinson.
“ Creo que la proposición de que la senescencia celular impulsa la neurodegeneración en la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas relacionadas con el envejecimiento. . . tiene mucho mérito” escribe D James Surmeier, fisiólogo de la Universidad Northwestern, a The Scientist en un correo electrónico. «Hasta donde yo sé, [este estudio] es la primera prueba sólida de este modelo».
La senescencia celular puede ser la base por la cual el herbicida y la neurotoxina paraquat, que se ha relacionado previamente con La enfermedad de Parkinson, puede…
La gran mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson son esporádicos, más que hereditarios, y están causados por una combinación de factores ambientales y genéticos. Julie Andersen, neurocientífica del Buck Institute for Research on Aging, dice que su laboratorio decidió centrarse en el paraquat basándose en la evidencia epidemiológica que lo relaciona con la condición en humanos y en el trabajo de laboratorio que muestra que los ratones tratados con el químico sufren una pérdida de neuronas dopaminérgicas. en la misma región que se ve afectada en humanos. Es un producto químico extremadamente tóxico capaz de causar la muerte y fue prohibido en la UE en 2007 por motivos de seguridad, pero los trabajadores agrícolas estadounidenses todavía lo usan ampliamente.
El paraquat cambia la astroglía a un estado en el que no debería estar. De hecho, comienzan a dañar las neuronas. . . Esto nunca se había demostrado antes. Franziska Richter, Universidad de Leipzig
Los vínculos del paraquat con la enfermedad de Parkinson se explican por su capacidad para inducir estrés oxidativo, al que las neuronas dopaminérgicas que mueren en la enfermedad son especialmente sensibles. vulnerable. En una serie de experimentos, Andersen y sus colegas muestran que la sustancia química también puede desencadenar la senescencia celular en astrocitos humanos en cultivo, un tipo abundante de célula glial en el cerebro. Las neuronas suelen ser posmitóticas, pero los astrocitos pueden replicarse en respuesta a una lesión, explica Andersen, y a medida que los animales envejecen, pueden acumularse astrocitos senescentes.
La senescencia provocada por el paraquat llevó a los astrocitos a secretan ciertas proteínas, incluidos factores proinflamatorios, capaces de dañar las células dopaminérgicas, las principales neuronas que mueren en la enfermedad de Parkinson.
Los investigadores también observan de cerca la región del cerebro más afectada por la enfermedad, la sustancia negra, en muestras de cerebro post mortem de pacientes Descubrieron que los astrocitos poseían marcadores elevados de senescencia y factores proinflamatorios.
Los astrocitos (rojo) muestran niveles elevados de senescencia en muestras de cerebro post mortem de pacientes con enfermedad de Parkinson. Las células senescentes pierden una proteína (verde) de sus núcleos (panel inferior)GEORGIA WOODS, INSTITUTO BUCK PARA LA INVESTIGACIÓN SOBRE EL ENVEJECIMIENTOEn un experimento final, los científicos utilizaron un modelo de ratón que permite la eliminación selectiva de células senescentes y les inyectaron paraquat en el transcurso de unas pocas semanas. Similar a la enfermedad de Parkinson humana, esto resultó en la pérdida de neuronas dopaminérgicas y de la función motora. Lo más interesante es que los investigadores pudieron detener la progresión de estos síntomas al eliminar todas las células senescentes de la sustancia negra.
Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que se demuestra en una neurodegeneración. modelo que la ablación de las células senescentes en realidad tiene un efecto sobre la progresión de la enfermedad, dice Andersen. Esto podría allanar el camino hacia el desarrollo de tratamientos farmacológicos para enfermedades neurodegenerativas que se dirijan a las células senescentes, explica. Sin embargo, en este momento, no sabemos específicamente qué es lo que tiene el paraquat que induce la senescencia dentro de los astrocitos, dice Andersen.
El estudio reúne una idea realmente interesante sobre la senescencia, la astroglia, los pesticidas, el Parkinson. enfermedad, comenta Franziska Richter, neurofarmacóloga de la Universidad Alemana de Leipzig. La gente no sabe mucho sobre el efecto de esas toxinas en la astroglia, agrega. Estas células generalmente desempeñan un papel de apoyo para las neuronas que las rodean, explica, al limpiar los desechos celulares. Lo que sorprendió a Richter es que los astrocitos senescentes tienen un efecto perjudicial sobre las neuronas dopaminérgicas. El paraquat cambia la astroglía a un estado en el que no debería estar, dice ella. De hecho, comienzan a dañar las neuronas. . . Esto nunca se ha demostrado antes.
Richter dice que el estudio exagera la importancia del paraquat como factor de riesgo para la enfermedad de Parkinson, enfatizando que es uno de muchos, y que generalmente es una combinación de exposiciones a múltiples sustancias químicas, así como factores genéticos, que pueden impulsar la enfermedad. No sobreinterpretaría esto, en términos de lo que esto significa para. . . riesgo en humanos y para el tratamiento en humanos.
Por lo que sabemos, esta es la primera vez que se demuestra en cualquier modelo de neurodegeneración que la ablación de células senescentes realmente tiene un efecto sobre la enfermedad. progresión. Julie Andersen, Instituto Buck
Flix Carvalho, toxicólogo de la Universidad de Oporto en Portugal, está igualmente intrigado por los astrocitos senescentes. Lo que es realmente nuevo es la contribución de los astrocitos envejecidos a la toxicidad [del paraquat] a través de la secreción de factores proinflamatorios, dice. En particular, considera prometedor el hallazgo de que la ablación de células senescentes tuvo un efecto neuroprotector, lo que sugiere que la investigación podría aplicarse a enfermedades similares, como el Alzheimer, en el futuro. Si podemos deshacernos de esas células envejecidas y proinflamatorias, [quizás] podamos retrasar o prevenir el camino neurodegenerativo en las células.
Surmeier advierte que el modelo de paraquat en roedores no necesariamente da una imagen precisa de lo que está sucediendo en los pacientes humanos con enfermedad de Parkinson. Los modelos basados en toxinas, como el que se usa aquí, han demostrado ser malos predictores de lo que alterará el curso de la patogenia de la enfermedad de Parkinson en humanos, escribe.
En cuanto a cualquier buen estudio, este plantea más preguntas de las que responde, continúa. Por ejemplo, ¿por qué las neuronas dopaminérgicas son particularmente vulnerables a la senescencia astrocítica, o el paraquat afecta a los astrocitos más allá de las áreas del mesencéfalo, como la sustancia negra?
No obstante, el estudio proporciona una hipótesis comprobable e intrigante para abordar una de las preguntas más fundamentales sobre la enfermedad, añade. Se sabe desde hace tiempo que el envejecimiento es el principal factor de riesgo de la enfermedad de Parkinson, pero nadie sabe por qué.
SJ Chinta et al., La senescencia celular es inducida por la neurotoxina ambiental paraquat y contribuye a neuropatología relacionada con la enfermedad de Parkinson, Cell Reports, doi:10.1016/j.celrep.2017.12.092, 2018.
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