Ratones «retirados» encuentran una nueva vida como modelos superiores para el autismo

KATIE CAREY PARA SPECTRUMHace casi 20 años, una nueva variedad de ratones debutó en un laboratorio de California. A los ratones les faltaba un gen llamado  SCN2A  que ayuda a las neuronas a transmitir corrientes eléctricas. Y el estudio que anunció su génesis fue la última palabra sobre el tema durante muchos años.

Alrededor de una década después, el creador del ratón, Maurice Montal, sacrificó a los pocos animales que quedaban de la colonia. Había enviado algunos de sus ratones a otros investigadores y algunos terminaron con un equipo en Houston, Texas. Pero también dejaron de funcionar con la cepa.

A medida que crece la lista de genes relacionados con el autismo, es posible que aparezcan más de estos modelos en estudios olvidados hace mucho tiempo.

Quizás el único que continuó trabajando con los ratones fue un investigador postdoctoral llamado Edward Glasscock, quien trajo los ratones de Houston a la Universidad de Luisiana cuando lanzó su…

Eso resultó ser solo el comienzo del regreso de los ratones.

En junio de 2016, Kevin Bender, un investigador del autismo, envió a Glasscock una solicitud urgente solicitando los ratones. Las solicitudes de otros dos investigadores del autismo siguieron rápidamente. Pronto los ratones estaban poblando laboratorios en San Francisco, Baltimore y Francia.

Me sorprendió que hubiera tanta prisa por conseguirlos, dice Glasscock, profesor asistente de biología celular y anatomía en la Universidad Estatal de Luisiana. . Cuando comencé a trabajar con los ratones, nunca se me habría ocurrido pensar que serían un gen importante para el autismo.

Sacado de la oscuridad

Mientras que los SCN2A vivían en la oscuridad, los investigadores habían logrado avances significativos en la comprensión de la genética del autismo. El primer estudio en ratones se publicó en el año 2000, cuando los investigadores no sabían prácticamente nada acerca de los genes relacionados con el autismo. En 2014, una serie de estudios masivos de secuenciación había generado una lista de más de 60 genes con fuertes vínculos con la afección.

SCN2A encabezaba esta lista.

Otros dos genes, CHD8 y ANK2, también fueron empujados a la vanguardia de la investigación del autismo y al igual que con SCN2A , los ratones que carecían de estos genes se habían generado años antes para estudios no relacionados. A medida que crece la lista de genes relacionados con el autismo, es posible que aparezcan más de estos modelos en estudios olvidados hace mucho tiempo.

Es bueno que algo que construiste hace 20 años aún pueda tener una relevancia escandalosamente alta, dice Bender. , profesor asistente de neurología en la Universidad de California, San Francisco.

Al igual que Bender, Brady Maher también había solicitado los ratones SCN2A a Glasscock. Maher ya tenía algo de experiencia en la búsqueda de un modelo de ratón olvidado.

En 1996, los investigadores habían creado ratones con mutaciones en TCF4, que regula la expresión de otros genes y juega un papel clave en el desarrollo de las células inmunitarias. Aproximadamente una década después, los investigadores descubrieron que el gen está involucrado en el síndrome de Pitt-Hopkins, una condición relacionada con el autismo.

Maher rastreó a los ratones en la literatura y los encontró en el Laboratorio Jackson en Bar Harbor, Maine. El gen ayuda a regular la señalización neuronal en una región del cerebro involucrada en la planificación, informó en 2016 en Neuron.

Estoy seguro de que esto volverá a suceder un par de veces y, con suerte, enfermaré. sé el primero en el caso en recoger [el ratón] y empezar a trabajar en él, dice Maher, profesor asistente de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Facultad de Medicina Johns Hopkins en Baltimore, Maryland.

Reciclaje de ratones

La búsqueda de estos ratones a veces puede ser complicada porque los genes se bautizan con nuevos nombres a medida que pasa el tiempo. TCF4, por ejemplo, ha tenido 17 nombres, incluidos E2-2; y SCN2A tenían, entre muchos otros, el apodo mucho más tosco de NaChalpha(II).

Aunque los investigadores habían estado trabajando con los ratones durante años, no había notado ningún comportamiento inusual porque en su mayoría estudiaron ratones que carecían de ambas copias de un gen. Estos golpes de gracia son a menudo fatales, lo que puede aplastar el interés en estudiarlos como modelos para condiciones médicas.

Estoy seguro de que esto volverá a suceder un par de veces, y con suerte seré el primero en descubrir [el mouse] y comenzar a trabajar en él. Brady Maher, Escuela de Medicina de Johns Hopkins

Por ejemplo, en 2004, Keiichi Nakayama y su equipo describieron ratones que habían hecho que carecían de ambas copias de CHD8, entonces llamado Duplin, e informó que los ratones mueren en el útero. Continuaron usando los ratones para explorar el papel de los genes en el cáncer.

Después de que CHD8 encabezó la lista de candidatos para el autismo en 2014, al menos cinco equipos se apresuraron a crear y caracterizar su propias cepas mutantes. El equipo de Nakayama los superó a todos.

Nos sorprendió mucho que varios informes publicados en 2012 mostraran que CHD8 es un gen mutado con frecuencia en el autismo, dice Nakayama, profesor de biología molecular. y biología celular en la Universidad de Kyushu en Japón. En ese momento, discutimos si deberíamos participar en el campo de los estudios [del autismo]. Dado que teníamos poca experiencia en pruebas de comportamiento de ratones, muchos miembros de mi laboratorio dudaban en iniciar el proyecto.

Al final, el equipo colaboró con un experto en comportamiento de ratones y demostró que los ratones que carecían de una sola copia de CHD8 tienen comportamientos inusuales que recuerdan al autismo.

Los ratones que carecían de una copia de SCN2A también pasaron desapercibidos durante muchos años.

Bender había estado estudiando el efecto de las mutaciones SCN2A en células cultivadas. El siguiente paso obvio era hacer que un ratón no tuviera una copia del gen. Su búsqueda lo llevó al artículo de Montals, donde la única descripción de los ratones era que se reproducen normalmente y parecen ser funcionales.

Bender tardó un año desde que encontró el artículo por primera vez en rastrear a los ratones. en el laboratorio de Glasscocks y recibirlos. Cuando finalmente llegaron los ratones, Bender y su equipo adoraron a los nuevos fundadores de la colonia, lo que condujo a una nueva línea de investigación.

Eran muy difíciles de encontrar, y realmente teníamos mucho en juego en el envío; les dimos todos los nombres del Libro del Génesis, dice Bender. Los descendientes que engendraron esos ratones están vivos y prósperos y contribuyen a la investigación del autismo.

Este artículo se publicó originalmente en Spectrum. Lea más.

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