Fármaco experimental alivia el TEPT relacionado con explosión en un modelo de rata con lesión cerebral traumática
BCI-838 estimula la neurogénesis del hipocampo en ratas expuestas a explosión. Se muestran secciones de la circunvolución dentada del hipocampo teñidas con bromodesoxiuridina (rojo), que marca las células progenitoras en división, y el marcador neuronal maduro NeuN (verde) de controles tratados con vehículo (A), ratas expuestas a la explosión tratadas con vehículo (B) y ratas expuestas a explosiones tratadas con una dosis baja (C) o una dosis alta (D) de BCI-838. Las células marcadas con bromodesoxiuridina se indican con flechas. Barra de escala: 50 micras. GREG ELDERLas personas que experimentan un traumatismo cerebral relacionado con una explosión, una afección que se ha vuelto cada vez más común entre los veteranos de guerra, pueden experimentar más tarde depresión y una mayor ansiedad, incluso en ausencia de un factor estresante psicológico. Los pacientes generalmente son tratados con medicamentos (particularmente antidepresivos) y terapia conductual, pero estos a menudo solo son parcialmente efectivos.
En busca de un medicamento más efectivo, los investigadores han encontrado que un compuesto que bloquea ciertos receptores de glutamato en el cerebro revierte muchos de los síntomas similares al trastorno de estrés postraumático (PTSD, por sus siglas en ha perfeccionado y refinado un modelo animal muy legítimo, biológicamente relevante y relevante para el campo de batalla, dice David Cook, que estudia enfermedades neurodegenerativas en VA Puget Sound y la Universidad de Washington y que no participó en el estudio. Este compuesto, que tiene plausibilidad para el uso clínico, fue bastante eficaz para mejorar los síntomas similares al PTSD que fueron causados por la exposición a la onda expansiva mucho tiempo después. Este es el tipo de cosas que todo el mundo está buscando.
Las recientes mejoras en los chalecos antibalas han aumentado las posibilidades de que el personal militar sobreviva a la exposición a explosiones que, hace unos años, los habría matado. Pero el resultado es que la TBI leve y repetitiva se ha convertido en una herida característica de las guerras en Irak y Afganistán, explica Cook. No es inusual encontrarse con veteranos que han estado expuestos y sobrevivieron a más de 100 explosiones, dice.
Al igual que los antidepresivos que afectan a los neurotransmisores serotonina y norepinefrina, la droga promovió el crecimiento de nuevas neuronas en el giro dentado, una parte del hipocampo.
Los veteranos que regresan a menudo exhiben síntomas conductuales duraderos, pero existe controversia sobre cuánto de esto es TBI y cuánto de esto es PTSD, dice Greg Elder, coautor principal del nuevo estudio y neurólogo del Centro Médico de Asuntos de Veteranos James J. Peters y de la Facultad de Medicina Icahn de Mount Sinai, en Nueva York. Mientras que el PTSD es una reacción de base psicológica a un factor estresante que no está necesariamente asociado con una lesión física, la TBI es una lesión física en el cerebro, explica.
Para entender por qué las dos condiciones a menudo ocurren juntas en los veteranos que regresan , Elder se asoció con Stephen Ahlers, investigador del Centro de Investigación Médica Naval en Silver Spring, Maryland, quien en los últimos años desarrolló un modelo de rata de lesión cerebral relacionada con la explosión diseñado para imitar una TBI leve. En las ratas, la lesión por onda expansiva se administra bajo anestesia, por lo que no hay ningún factor estresante psicológico, y Ahlers descubrió que las ratas exhiben cambios de comportamiento, como una respuesta de sobresalto mejorada, aprendizaje alterado del miedo y ansiedad.
Mientras Ahler y Elder exploraban la TBI con este modelo de rata, el colega de Elder en Mt. Sinai, Sam Gandy, investigaba la enfermedad de Alzheimer en un modelo de rata diferente. Gandy descubrió que un compuesto llamado BCI-838 mejoraba la memoria y reducía la ansiedad en estos animales. Ahlers, Elder y Gandy sintieron curiosidad acerca de si el compuesto podría aliviar los mismos síntomas en el modelo de rata de TBI inducida por explosión. BCI-838 es un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico del grupo II, lo que significa que bloquea la actividad de ciertos receptores de glutamato en las neuronas, aumentando así la actividad de las células.
Dirigido por Georgina Perez-Garcia, postdoctorado en el grupo Elders , los investigadores expusieron ratas a las explosiones una vez al día durante tres días consecutivos. Las voladuras se produjeron en un tubo metálico de un pie de diámetro y 19,5 pies de largo, dividido en una cámara de compresión y una cámara de expansión que estaban separadas por una lámina de Mylar. Las ratas fueron anestesiadas y aseguradas en la cámara de expansión, mientras que un compresor en la otra cámara creaba presión hasta que la hoja de Mylar se rompía, creando una explosión.
Dos semanas después de la última explosión, los investigadores les dieron a las ratas ningún fármaco, una dosis baja del fármaco o una dosis alta del fármaco. Luego, realizaron una batería de pruebas de comportamiento para evaluar la ansiedad, la respuesta de sobresalto, la respuesta de miedo y la memoria, que previamente se demostró que estaban alteradas en este modelo de rata de TBI leve. Descubrieron que la droga mejoró los comportamientos relacionados con el miedo y restauró la memoria de reconocimiento a largo plazo, informan en el nuevo artículo. Una cosa que no afectó fue la respuesta de sobresalto. Elder dice que sospecha que eso se debe a que los receptores de la droga no están presentes en la parte del cerebro que media en este comportamiento.
No es raro encontrarse con veteranos que han estado expuestos y sobrevivieron a más de 100 explosiones.
Elders group también descubrió que, de forma similar a los antidepresivos que afectan a los neurotransmisores serotonina y norepinefrina, el fármaco promovía el crecimiento de nuevas neuronas en la circunvolución dentada, una parte del hipocampo. Aunque intrigante, no está claro si ese es el mecanismo por el cual la droga revierte algunos de los síntomas relacionados con TBI leve en ratas. Sin duda, nos gustaría saber más sobre los mecanismos de acción de este fármaco, dice Elder.
Como Elder y su equipo ahora están trabajando para comprender cómo afecta el fármaco a la fisiopatología del cerebro después de una lesión por onda expansiva, Gandy está llevando a cabo ensayos clínicos en humanos de BCI-838 entre veteranos de combate.
Es un artículo realmente completo, dice Patricia Tremblaye, una posdoctorado en la Universidad de Pittsburgh que no participó en el estudio, refiriéndose a la combinación de estudios de comportamiento y trabajo histológico. Será interesante ver cómo funcionará el tratamiento farmacológico en la población clínica, ya que fármacos similares, como la ketamina, han mostrado efectos secundarios negativos, que pueden [superar] los beneficios, añadió por correo electrónico.
Aclaración (2 de febrero): el artículo se actualizó para señalar que Elder es coautor principal, no el autor principal.
Interesado en leer más ?
El científico ARCHIVOS
Conviértase en miembro de
Reciba acceso completo a más de 35 años de archivos , así como TS Digest, ediciones digitales de The Scientist, artículos destacados ¡y mucho más!Únase gratis hoy ¿Ya es miembro?Inicie sesión aquí