Estudio explica cómo ratones recién nacidos pueden regenerar corazones dañados

Después de la resección de la punta apical, el corazón de un ratón de dos días (izquierda) forma cicatrices (manchas blancas), mientras que el corazón de un ratón de un día el ratón (derecha) se regenera. MARIO NOTARI, CMRB Los ratones recién nacidos pueden reparar el tejido cardíaco dañado mejor que los animales lesionados solo unos días después en sus vidas. A qué se debe esta capacidad regenerativa, y exactamente cuándo y por qué desaparece, han sido preguntas sin respuesta. Un informe publicado hoy (2 de mayo) en Science Advances postula que la matriz extracelular se interpone en el camino de la renovación del tejido cardíaco.

Los investigadores también encontraron que la cicatrización era mínima en ratones lesionados en su primer día de vida, pero el daño que ocurrió después de eso, incluso solo un día después, provocó grandes cicatrices fibróticas. “Pensé que este era un artículo interesante que estaba bien hecho” dice el biólogo de células madre y regeneración Richard Lee de la Universidad de Harvard, quien no participó en el trabajo. “Señala…

Ese resultado es importante y realmente relevante para la enfermedad humana. Joshua Hare, Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miama

Otro los científicos son escépticos de que lo que los investigadores observaron sea una verdadera regeneración. El bioquímico clínico Ditte Andersen de la Universidad del Sur de Dinamarca, que extrajo pequeñas porciones de tejido cardíaco de cientos de ratones recién nacidos pero nunca observó la regeneración, argumenta que el equipo de Raya en realidad no mostró el crecimiento de músculo nuevo. Hay un problema en este campo de investigación en el que [confiamos en] este sello de fibrosis porque la [extensión de] el crecimiento del ventrículo es muy difícil de determinar, dice ella. Si no hay fibrosis, la gente está muy ansiosa por concluir, OK, esto es regeneración. . . . Pero no es evidencia de un nuevo crecimiento del miocardio.

Debido a que el corazón de los mamíferos adultos no puede regenerarse en un grado significativo, una lesión, como la causada por un ataque al corazón, daña el músculo de manera irrevocable y, en última instancia, puede conducir a una lesión cardíaca. fracaso y muerte. Después de un artículo de 2011 que mostró que los ratones recién nacidos podían regenerar sus corazones después de que les quitaran un trozo, algunos científicos comenzaron a especular que si podían descubrir los mecanismos detrás de esta renovación y recapitularlos en víctimas de ataques cardíacos humanos, podrían prevenir la insuficiencia cardíaca. .

Aunque Andersen y otros científicos no han podido reproducir estos hallazgos de 2011, Ángel Raya del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona y sus colegas se encuentra entre los investigadores que han observado la regeneración neonatal. Razonó que determinar con precisión en qué momento de la primera semana de vida cesa esta capacidad podría permitir la identificación de los factores involucrados. Se sabía que las células del músculo cardíaco continúan copiando su ADN durante unos días después del nacimiento, por lo que una idea fue que la capacidad de renovación del corazón podría estar relacionada con esta replicación.

Raya y sus colegas cortaron las puntas apicales. de los corazones de ratones recién nacidos en los días 1, 2, 3, 4 o 9 después del nacimiento. Tres semanas después, los investigadores sacrificaron a los ratones y volvieron a examinar sus corazones. Los animales cuyos corazones fueron resecados el día 1 mostraron cicatrices mínimas y los corazones tenían aproximadamente el mismo tamaño y forma que los de los animales de control. Por el contrario, los animales que se sometieron a una cirugía cardíaca en los días 2, 3, 4 o 9 exhibieron grandes cicatrices fibróticas en lugar de un nuevo crecimiento.

Dadas las diferentes recuperaciones de los ratones del día 1 y el día 2, el equipo buscó diferencias entre los transcriptomas de los animales. En realidad esperábamos encontrar diferencias en el ciclo celular [genes], pero ese no fue el caso, dice Raya. La principal diferencia que encontramos fue en los genes relacionados con la matriz extracelular [MEC]. El grupo observó una regulación positiva general de los genes de los componentes de la MEC y demostró que las MEC de los corazones de ratón del día 2 eran aproximadamente un 50 % más rígidas que las de los corazones del día 1. Esto fue sorprendente, dice Raya.

Es crítico mostrar que hay nueva creación de músculo. Mark Mercola, Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford

Para determinar si la ECM la rigidez y la regeneración estaban relacionadas causalmente, Raya y sus colegas interrumpieron la formación de ECM en cachorros en desarrollo. Trataron a las crías con -aminopropionitrilo (BAPN), un inhibidor de la enzima LOX de reticulación de ECM durante el embarazo (a través del agua que bebía la madre) y durante tres días después del nacimiento (a través de la leche materna). Como resultado, los cachorros de tres días de edad pudieron regenerar sus corazones con una fibrosis significativamente menor en comparación con los controles cuyas ECM estaban intactas.

Ese resultado es importante y realmente relevante para la enfermedad humana, dice el cardiólogo y Stem El investigador celular Joshua Hare de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami, que no participó en el trabajo, puede ofrecer información importante. . . en formas potenciales de manipular la regeneración en el adulto.

Pero la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, Mark Mercola, dice que no se proporcionó la prueba de que estos ratones en realidad están regenerando tejido cardíaco. Es fundamental mostrar que hay una nueva creación de músculo, dice, y argumenta que los experimentos de rastreo de linaje habrían podido identificar eso.

Raya no tiene ninguna duda de que se está produciendo un nuevo crecimiento. Cuando no hay regeneración, se puede ver que falta un poco el vértice ventricular del corazón y se reemplaza por una mancha blanca (una cicatriz), escribe en un correo electrónico a The Scientist. Por el contrario, no es posible distinguir, morfológicamente, un corazón que se regeneró por completo de uno que no fue amputado.

A pesar de la controversia, todos queremos ver una curación sin cicatrices en el corazón adulto, dice Lee, y con cada artículo aprendíamos más y más y nos acercábamos poco a poco a la posibilidad de poder hacer esto algún día.

M. Notari et al., El microambiente local limita el potencial regenerativo del corazón neonatal de ratón, Science Advances, 4:eaao5553, 2018.

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