Organizador embrionario de animales ahora descubierto en células humanas
Células madre embrionarias humanas (rojas) en un embrión de pollo injertado vivoI. MARTIN ET AL., NATURE, 2018
El organizador, un grupo de células en el embrión que dirige el destino del desarrollo y la morfogénesis de otras células embrionarias, ha sido identificado en tejido humano por primera vez, según un estudio publicado hoy (23 de mayo) en Nature. El descubrimiento demuestra que el organizador se conserva evolutivamente desde los anfibios hasta los humanos.
Esto es lo más cerca que estaremos de una demostración definitiva de que estos principios y mecanismos se aplican en el embrión humano.— Daniel Kessler, Universidad de Pensilvania
“Para muchos de nosotros este siempre fue el Santo Grial” de biología del desarrollo, dice Guillermo Oliver, director del Centro de Biología Vascular y del Desarrollo de la Facultad de Medicina Northwestern Feinberg, que no participó en el estudio. «El hecho de que ahora se pueden tomar células madre y recapitular esas…
El embriólogo Ali Brivanlou y sus colegas de la Universidad Rockefeller informan que cuando injertaron células madre humanas que habían tratado con Wnt y Activin, dos proteínas señalizadoras Anteriormente se demostró que estaban involucradas en la expresión del gen organizador en otros animales, en embriones de pollo, las células injertadas desencadenaron el progreso del desarrollo de las células que las rodeaban. El experimento establece por primera vez que el organizador existe en los humanos y que Wnt y Activin funcionan en conjunto para hacer posible que las células dirijan el desarrollo embrionario.
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La búsqueda del organizador, y con ella el campo de la embriología moderna, comenzó hace casi un siglo. Hilde Mangold, candidata a doctorado en el laboratorio del zoólogo alemán Hans Spemann, escribió una disertación en 1924 que describía al organizador por primera vez. Mangold y Spemann observaron una forma y morfología distintas en algunas de las células a lo largo del eje neural, la porción del embrión que se convertirá en el sistema nervioso central y una de las primeras estructuras en formarse durante el desarrollo en un embrión de salamandra. Cuando injertaron estas células de un embrión a otro, las células trasplantadas indujeron la formación de un segundo eje de desarrollo en ese embrión. Spemann recibiría el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1935 por el descubrimiento; Mangold murió antes de eso en un accidente.
Eso realmente revolucionó la embriología porque proporcionó un punto de transición entre la embriología como ciencia descriptiva. . . manipularlo, dice Brivanlou. Incitó a los biólogos del desarrollo a hacer preguntas como en qué parte del embrión se oculta la información para crear diferentes órganos, agrega. Pero estas preguntas permanecerían sin respuesta durante la mayor parte de un siglo.
No fue hasta mediados de la década de 1990 cuando los avances en biología molecular y genética permitieron investigar las vías de señalización involucradas en estos procesos. En un estudio histórico publicado en 1998, el genetista de la Universidad de Cambridge John Gurdon y sus colegas demostraron que Wnt y Activin están involucrados en el control de la expresión génica que da lugar al organizador en embriones de rana. Luego, en 2000, Kira Gristman, bióloga celular del Colegio de Medicina Albert Einstein, implicó la vía de señalización Nodal en el patrón del organizador. Y en 2007, Patrick Tam, embriólogo de la Universidad de Sydney, demostró que en embriones de ratón estas señales provenían del tejido extraembrionario, las estructuras que rodean y sostienen al embrión a medida que se desarrolla.
El escenario estaba listo para Brivanlou y sus colegas para identificar la fuente del organizador humano. En 2014, al tratar células madre embrionarias humanas cultivadas en discos con la proteína de morfogénesis ósea 4 (BMP4, llamada así porque originalmente se descubrió que esta clase de factores de crecimiento inducía el desarrollo de huesos y cartílagos), lograron que las células se diferenciaran y organizaran en células concéntricas. anillos de capas de tejido embrionario. Usando secuenciación de ARN, el equipo encontró que BMP4 activa un gen, Wnt3, que luego estimula la expresión de NODAL. Habían identificado la vía de señalización que da lugar al organizador y, al hacerlo, habían demostrado que se conserva evolutivamente en todas las especies.
Un embrión de pollo teñido para antígeno nuclear específico humano I. MARTIN ET AL., NATURE, 2018
En este último experimento, cuando injertaron células madre embrionarias humanas que trataron con Wnt y Activin en embriones de pollo, las células madre causaron la células a su alrededor para comenzar a formar un segundo eje neural como una línea de células que corre a lo largo de un lado del embrión. Esto demostró efectivamente que la señalización de Wnt y Activin activa algunas de las células en embriones humanos tempranos para convertirse en el organizador. Brivanlou y sus colegas habían recreado el experimento de Mangold y Spemann de 1924, y lo habían hecho manipulando células humanas pluripotentes para que actuaran como organizadoras.
Lo bonito de esto es que [Brivanlou] . . . realmente ha utilizado enfoques de vanguardia para demostrar que esta idea del organizador, y específicamente los mecanismos genéticos y moleculares que se han descrito en los sistemas animales, pueden emplearse en el sistema humano, dice Daniel Kessler, biólogo del desarrollo de la Universidad de Pensilvania que no participó en el estudio. Esto es lo más cercano a una demostración definitiva de que estos principios y mecanismos se aplican en el embrión humano.
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El descubrimiento podría conducir a avances en las aplicaciones de células madre en medicina, dice Kessler. Los mecanismos naturales que . . . nos permitirán dirigir las células madre a destinos celulares específicos; los genes, las señales, el control espacial [y] temporal son los que se utilizarán con mayor eficacia en los sistemas in vitro en los que tratamos de dirigir las células madre a destinos útiles, que luego podrían ser potencialmente se utiliza en un entorno terapéutico, dice.
Oliver está de acuerdo. Ahora tenemos la ventaja de que se pueden utilizar células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes, añade. Eventualmente, puede intentar usarlo para imitar este proceso a partir de tejido derivado del paciente y determinar cómo las mutaciones genéticas causan enfermedades. Ese es el mayor avance hoy en día.
Brivanlou dice que el descubrimiento podría ser el comienzo de una revolución en la medicina regenerativa. Creo que la clínica en el futuro no va a estar arreglando cosas, va a estar reemplazándolas, dice. Para que esto suceda, necesitamos saber sobre el origen de las cosas.
Pero el descubrimiento también tiene un significado más profundo para él. El ser humano siempre ha estado interesado en sus propios orígenes, dice. La asombrosa capacidad que tenemos ahora para mirar nuestros primeros momentos de desarrollo y génesis es algo que, para mí, es tan atractivo, si no más, como mirar las imágenes del telescopio Hubble.
I. Martin et al., Autoorganización de un organizador humano mediante señalización Wnt y Nodal combinada, Nature, doi:10.1038/s41586-018- 0150-y, 2018.
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