Receptores de células T «públicas» de personas resistentes evitan el VIH

Una ilustración de una célula T CD4+ engullendo una célula dendrítica. Un nuevo estudio encuentra que los receptores especializados dieron a las células T CD4+ la capacidad de matar células dendríticas infectadas por el VIH en cultivo.ISTOCK, LUISMMOLINALos investigadores que intentan desarrollar nuevos tratamientos, o incluso una cura, para el VIH han buscado estrategias al observar el pequeño porcentaje de a la población seropositiva con un raro regalo: la capacidad de mantener bajos los números del virus de forma natural, sin necesidad de terapias antirretrovirales. Al hacerlo, los investigadores han descubierto diferencias en el comportamiento de las células inmunitarias entre estos “controladores de élite” y pacientes que requieren medicamentos, lo que sugiere que podría ser posible ajustar las respuestas inmunitarias de los no controladores para ayudarlos a defenderse del virus.

Ahora, investigadores dirigidos por Stephanie Gras de la Universidad de Monash en Victoria, Australia, informan cómo un receptor de células T inusual que se encuentra en las células T CD4+ de algunos controladores de élite es capaz…

El equipo de investigación ha agregado una piedra angular adicional en nuestra comprensión de cómo los controladores del VIH mantienen el control del virus, dice Andrea De Maria, especialista clínica en enfermedades infecciosas de la Universidad de Génova en Italia, que no participó en el estudio. Añade que los hallazgos podrían abrir la posibilidad de inmunoterapia, un poco como lo que se está haciendo ahora mismo contra los tumores con células CAR T.

Menos del 1 por ciento de las personas con VIH son controladores de élite. El nuevo estudio se basa en un trabajo anterior en el que el mismo equipo de investigación encontró que los controladores eran mucho más propensos que los no controladores a tener receptores en algunas de sus células T CD4+ que se conocen como receptores públicos. La mayoría de los receptores de células T (TCR) son como cerraduras que solo activan sus células si entran en contacto con un antígeno leucocitario humano (HLA) compatible que contiene un poco de proteína de un virus u otra amenaza potencial. Por el contrario, los receptores públicos pueden reconocer una variedad de HLA. Además, señala Gras en una entrevista publicada por Science Immunology, uno de los receptores públicos se encontró en varias personas. Todos tenemos alrededor de 100 millones de TCR diferentes, y encontrar el mismo receptor en dos individuos es muy raro; encontramos el mismo TCR en seis personas diferentes, y todas esas personas eran controladores del VIH, dice ella. Entonces pensamos que debe haber algo especial en estos TCR.

En el estudio actual, Gras y sus colegas analizaron los efectos de los TCR públicos en la respuesta inmune a la infección y qué les permite ser activados por múltiples HLA. En cultivo, las células T CD4+ y CD8+ armadas con uno de los TCR públicos reconocieron y eliminaron eficazmente las células dendríticas infectadas por el VIH, según descubrió el equipo.

Los investigadores también determinaron la estructura de los complejos formados cuando los TCR públicos interactúan. con diferentes HLA que contenían fragmentos de proteína del VIH, y descubrió que cada contacto de los TCR era principalmente con el péptido derivado del VIH en lugar de con el propio HLA.

VANETTE TRAN Si pensamos en términos de transferencia y en términos de terapéutica, esto es realmente bueno, porque eso significa que podemos usar esta transferencia de TCR a las células T en diferentes individuos que tienen diferentes antecedentes genéticos, dice Gras a The Scientist. Su grupo planea comenzar a probar la idea pronto en ratones mediante la modificación genética de sus células T para producir TCR públicos, y ver si dicha inmunoterapia podría mejorar la capacidad de los animales para defenderse del VIH.

Si se desarrolla, es de esperar que pueda proporcionar alguna ayuda, comenta De Maria. Pero advierte que los TCR públicos por sí solos no explican el fenómeno del controlador de élite, y es posible que no puedan imitar esa protección, porque no existe un solo mecanismo que probablemente contribuya al control del VIH.

Gran parte del enfoque en El desarrollo de vacunas terapéuticas se ha centrado en las respuestas de las células T CD8+. Este artículo en particular arroja más luz sobre el papel de las células T CD4+ en la contribución al control, y esta puede ser una nueva dimensión a considerar en el diseño de vacunas terapéuticas para el VIH, dice Peter Hunt, investigador traslacional del VIH en la Universidad de California, San Francisco. , que no participó en el estudio. Sin embargo, señala que la respuesta de los CD4+ es un arma de doble filo, porque si bien una respuesta eficaz de las células T CD4+ es importante para eliminar las células infectadas y respaldar las células CD8+ específicas del VIH, las células CD4+ específicas del VIH son algunos de los objetivos más importantes. para la infección directa por VIH de las células. Se vuelven vulnerables a la infección cuando proliferan en un sitio de infección y producen receptores específicos del VIH, dice Hunt.

Una ruta alternativa a seguir sería incorporar el péptido derivado del VIH que provocó la fuerte T- respuesta celular una porción altamente conservada de la proteína de la cápside Gag293 en una vacuna, dice Joel Blankson, quien estudia el control natural de la infección por VIH en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y no participó en el estudio. Creo que la inmunización con el epítopo sería efectiva, pero si las personas no respondieran, entonces quizás la segunda opción sería hacer la transducción de los receptores de células T públicos en aquellos pacientes que no respondieron.

M. Galperin, CD4 T cellmediad HLA class II cross-restriction in HIV controllers, Sci Immunol, 3:eaat0687, 2018.

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