Células reprogramadas tratan la diabetes en ratones

La inyección de un vector adenoviral que codifica factores de transcripción pancreáticos indujo la expresión de insulina (rojo) en conductos pancreáticos de ratones. El tejido ductal se muestra en verde y los núcleos en azul. YUHAN WANGUna estrategia para tratar la diabetes tipo 1, en la que el sistema inmunitario destruye la β-productora de insulina; células, es convertir otras células en células similares a β que luego se hacen cargo de la producción de insulina. En un estudio publicado hoy (2 de mayo) en Molecular Therapy, los investigadores reprogramaron células del conducto pancreático in vivo para tratar con éxito la diabetes inducida genética y químicamente en ratones.

«El trabajo es parte de una larga línea de estudios que intentan diseñar genéticamente células productoras de insulina en varios tejidos». dice Jake Kushner, endocrinólogo pediátrico del Baylor College of Medicine en Houston que no participó en el estudio. “Es’un avance emocionante porque refina nuestra comprensión de cuál es la capacidad de los distintos componentes de cualquiera de los…

Ver la terapia génica revierte temporalmente la diabetes tipo 1 en ratones

Trabajos anteriores habían demostrado que tanto las células del hígado como las del páncreas podían convertirse en células productoras de insulina. Por lo tanto, Yuhan Wang, entonces estudiante de posgrado en el laboratorio de Markus Grompes en Oregon Health & Science University y sus colegas se propusieron determinar cuál de estos tipos de células sería la mejor. La inyección de un vector adenoviral que codifica factores de transcripción pancreáticos indujo la expresión de insulina (rojo) en conductos pancreáticos de ratones. Los conductos pancreáticos rastreados por linaje fueron identificados por GFP (verde). Los conductos pancreáticos positivos para insulina se caracterizaron por su pérdida de expresión del factor de transcripción ductal pancreático, Sox9 (magenta).YUHAN WANG

En el último estudio, los investigadores inyectaron por vía intravenosa a ratones diabéticos un virus cargado con los genes para Los factores de transcripción Pdx1, Neurog3 y Mafa que ya se había demostrado que reprograman las células a un estado similar. El equipo primero apuntó a las células hepáticas de los ratones, llamadas hepatocitos, y descubrió que después de la inyección, los hepatocitos que fueron alterados por los factores de transcripción inicialmente produjeron insulina y pudieron reducir los niveles altos de azúcar en sangre en los ratones. Pero las células no respondieron adecuadamente a los niveles bajos de glucosa interrumpiendo la producción de insulina, y su capacidad para producir insulina no duró, por lo que los ratones terminaron con niveles altos de azúcar en la sangre nuevamente. Los hepatocitos tampoco expresaron genes característicos, lo que sugiere que no fueron realmente reprogramados.

Las inyecciones virales en los sistemas de conductos del hígado y el páncreas también indujeron la producción de insulina en ambos tipos de células de conductos. El equipo observó que las células del conducto del páncreas positivas para la insulina activaron un mayor número de genes característicos similares a los de las células del conducto del hígado positivas para la insulina. Las células del conducto del páncreas positivas para la insulina también desactivaron los genes específicos de la identidad de las células antes de la transformación, mientras que las células del conducto del hígado positivas para la insulina no lo hicieron. La mayoría de las células positivas a la insulina eran originalmente pancreáticas, no hepáticas, células de los conductos, también encontraron los autores. Luego, los investigadores demostraron que las inyecciones virales en los conductos eliminaron los síntomas de la diabetes, es decir, el nivel alto de azúcar en la sangre, durante un experimento de ocho semanas en el 30 al 40 por ciento de los ratones diabéticos. El resto de los ratones tratados mostraron solo mejoras transitorias o no respondieron a las inyecciones en absoluto.

Ahora hay evidencia creciente, de muchos grupos diferentes, de que al menos algunas subpoblaciones específicas de células dentro del páncreas los conductos pueden ser inducidos a regenerar [células]. Esto podría tener implicaciones terapéuticas importantes, escribe Juan Domnguez-Bendala, quien estudia el desarrollo pancreático en la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami y no participó en el trabajo, en un correo electrónico a The Scientist. Sin embargo, el uso de virus para inducir esta conversión es una forma de terapia génica que tiene un camino muy empinado hacia la aprobación clínica. No importa cuán cuidadosos seamos con los virus, tienden a provocar respuestas inmunitarias y crear estragos dondequiera que aterricen su carga.

Susan Bonner-Weir, investigadora de diabetes en la Universidad de Harvard que no participó en el estudio, señala que este tipo de inyección en las personas podría provocar la inflamación del páncreas y que, incluso si se producen células nuevas, es probable que el sistema inmunitario las destruya en pacientes con diabetes tipo 1. Es realmente una fuerza violenta y destructiva, dice ella.

El miedo que muchos de nosotros tenemos es que si encuentras un suministro interminable de células similares a -, y no encuentras una manera de reeducar de forma permanente y segura el sistema inmunológico, va a crear combustible para el fuego autoinmune, dice Kushner.

Wang, quien ahora es un posdoctorado en el Campus de Investigación Janelia del HHMI, reconoce estas preocupaciones y dice que el grupo planea explorar métodos de administración alternativos para los factores de transcripción, evaluar la seguridad e investigar el papel que podría desempeñar la autoinmunidad en el enfoque.

Tenemos algunos datos funcionales sólidos que muestran que estas células pueden reprogramarse in vivo y revertir la diabetes en estos modelos animales , ella dice. Esperamos que nuestro trabajo futuro nos proporcione información adicional para abordar la cuestión de si este sería un enfoque válido para el tratamiento clínico.

Y. Wang et al., Corrección a largo plazo de la diabetes en ratones mediante la reprogramación in vivo de los conductos pancreáticos, Terapia molecular, doi:10.1016/j.ymthe.2018.02.014, 2018.

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