La inyección de ARN restaura la audición en conejillos de indias
A las tres y nueve semanas después de que los conejillos de indias’ cochleae se trataron con nanopartículas cargadas con ARNsi de Hes1, los autores observaron lo que probablemente son células ciliadas inmaduras. MODIFICADO DE X. DU ET AL., TERAPIA MOLECULAR, 2018Los sonidos fuertes, las infecciones, las toxinas y el envejecimiento pueden causar pérdida de audición al dañar las llamadas células ciliadas en la cóclea del oído interno. En un estudio publicado hoy (18 de abril) en Molecular Therapy, los investigadores estimularon la renovación de las células ciliadas con pequeños ARN de interferencia (ARNsi) administrados a través de nanopartículas en la cóclea de cobayas adultas. restaurar algunos de los animales’ audición.
“Hay millones de personas que sufren de sordera” causado por la pérdida de células ciliadas, dice Zheng-Yi Chen, quien estudia la regeneración de células ciliadas en la Universidad de Harvard y no participó en el trabajo. «Si se pueden regenerar las células ciliadas, entonces realmente tenemos potencial para dirigir el tratamiento a esos pacientes».
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Mi interés en las células ciliadas la regeneración para restaurar la audición alcanzó su punto máximo mientras estaba en el ejército porque hay muchas personas que tienen sordera inducida por el ruido, dice Kopke, un médico que pasó más de 20 años en el ejército de los EE. UU. y ahora trabaja en la organización sin fines de lucro Hough Ear Institute, una organización de investigación en la ciudad de Oklahoma. Para ayudar a las personas con todo tipo de pérdida de células ciliadas, su equipo se enfoca en desarrollar estrategias para inducir la regeneración en estas células.
El grupo de Kopkes demostró en 2013 que podía regenerar células ciliadas en cóclea de ratón cultivada. La estrategia de los investigadores consistía en entregar nanopartículas que transportaban siRNA dirigidos a Hes1, que se activa después del daño de las células ciliadas en los mamíferos y se sabe que inhibe la expresión de genes que son necesarios para la diferenciación de las células ciliadas. La idea es que la interrupción de la actividad de Hes1 liberará a las células para que se regeneren.
Para probar su estrategia terapéutica de ARNip in vivo, Kopke y sus colegas expusieron cobayos anestesiados a un ruido fuerte constante durante tres horas. Luego probaron la audición de los animales y dividieron aleatoriamente a los animales sordos en dos grupos: 11 cobayos recibieron una infusión de 24 horas de nanopartículas que contenían ARNip dirigidos a Hes1, y nueve recibieron una infusión de control de ARNip sin actividad esperada. Las nanopartículas que portaban las secuencias se enviaron directamente a la cóclea tres días después del ensordecimiento.
Las imágenes de la cóclea de cobayas muestran la presencia de más células ciliadas en animales tratados con un ARN de interferencia corto que interrumpe un gen regulado al alza. después del daño (derecha; control a la izquierda). Las células ciliadas internas y externas (IHC y OHC) están marcadas en verde, los estereocilios en amarillo y los núcleos en azul. Las puntas de flecha indican células ciliadas ectópicas.MODIFICADO DE X. DU ET AL., TERAPIA MOLECULAR, 2018
Los conejillos de indias tratados recuperaron la capacidad de escuchar algunos ruidos fuertes tres semanas después de la intervención , y la recuperación duró hasta el final del estudio a las nueve semanas. Mientras que los animales de control terminaron sin la mayoría de sus células ciliadas, los animales tratados mostraron menos pérdida general de células ciliadas junto con la presencia de células ciliadas ectópicas e inmaduras, que los autores describen como signos de regeneración.
realmente entusiasmados con los resultados porque descubrimos que la recuperación auditiva fue duradera. Era robusto. Era reproducible, dice Kopke.
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Nueve semanas [de recuperación] es bastante impresionante en un modelo animal, dice Rachael Richardson, científica auditiva de Bionics. Institute en Melbourne, Australia, que no participó en el trabajo. Ella dice que el grado de pérdida de células ciliadas en las lesiones por ruido puede variar dentro y entre los animales y debido a que todos los recuentos de células ciliadas se realizaron nueve semanas después del tratamiento, una pregunta abierta es cuántas células ciliadas quedaron inmediatamente después del ruido ensordecedor.
Jennifer Stone, que estudia regeneración de células ciliadas en la Universidad de Washington y no participó en el estudio, también ha observado variabilidad en los efectos del daño por ruido. Un estudio longitudinal en el que se tome una cohorte de conejillos de Indias y se siga a cada uno individualmente a lo largo del tiempo brindaría la oportunidad de comprender mejor la eficacia del tratamiento, dice.
Stone también sugiere que un examen de qué células convertirse en las nuevas células ciliadas, quizás en modelos de ratón para los que hay muchas más herramientas disponibles, ayudaría a los científicos a comprender el mecanismo y determinar si se debe a la aparición de nuevas células o a la reparación de las dañadas.
capaz de demostrar realmente que se trata de nuevas células capilares regeneradas. . . no simplemente reparar, está de acuerdo Chen. Como las células ciliadas dañadas en general no pueden repararse a sí mismas, explica, morirán con relativa rapidez. En ese momento, la regeneración es la única opción para recuperar la audición. Él dice que alargar el tiempo entre el daño y el inicio del tratamiento a un mes, lo que daría tiempo a que las células ciliadas dañadas mueran, ayudaría a distinguir entre reparación y regeneración.
Kopke ya tiene planes para investigar el efectividad del tratamiento después de períodos más prolongados de sordera y explorar diferentes dosis y técnicas de administración. El objetivo final del trabajo es llevar la estrategia a la clínica, donde puede beneficiar a las personas con pérdida auditiva como resultado del daño de las células ciliadas. La pérdida de audición relacionada con la edad, la pérdida de audición inducida por ruido y la pérdida de audición relacionada con toxinas representan dos tercios de los casos de neurosordera, dice Kopke. Creo que [la estrategia] sería efectiva para cualquiera de esas cosas.
X. Du et al., Regeneración de células ciliadas cocleares y recuperación de la audición a través de la modulación de Hes1 con nanopartículas de ARNsi en cobayos adultos, Terapia molecular, doi:10.1016/j.ymthe.2018.03.004, 2018.
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