Cuando el tacto normal se vuelve doloroso, las mismas neuronas están involucradas

Respuestas neuronales (abajo) de un ratón de control acariciado con un cepillo (arriba) Szczot & Chesler

No debería doler ponerse calcetines, lavarse las manos o caminar, pero para algunas personas con nervios dañados, ciertas acciones inocuas pueden ser una agonía, una condición llamada alodinia mecánica. Ahora, los investigadores han descubierto en ratones que, independientemente de si tales actividades no dañinas se perciben realmente como indoloras o dolorosas (como en la alodinia), las mismas células, las que contienen altos niveles de la proteína Piezo2, transmiten la información táctil al sistema nervioso central. sistema. Los resultados, presentados por dos grupos de investigación independientes, aparecen en Science Translational Medicine hoy (10 de octubre).

“Junte estos dos artículos como una unidad y tendrá todo,” dice Jeffrey Mogil de la Universidad McGill en Montreal, quien estudia la genética del dolor, pero que no participó en ninguno de los dos proyectos. “Usaron técnicas completamente diferentes para abordar la misma pregunta. ….

Cuando se produce una lesión o inflamación en una parte del cuerpo, sensaciones que normalmente no dolerían, como un abrazo, un apretón de manos o vestirse, pueden volverse dolorosas. Imagínese, por ejemplo, la sensibilidad de una espalda gravemente quemada por el sol, contra la cual una camisa de algodón suave puede sentirse como papel de lija.

A corto plazo, se cree que ese dolor de estímulos normalmente indoloros fomenta la protección de los heridos. área para que sane más rápido, dice Swetha Murthy, postdoctorado en el laboratorio de Ardem Patapoutian en Scripps Research en La Jolla, California, y coautor de uno de los artículos. Pero para algunos pacientes desafortunados, el daño a los nervios causado, entre otras cosas, por la quimioterapia, la cirugía o una lesión puede conducir a un estado permanente de alodinia, donde los gestos y acciones cotidianos causan sufrimiento.

Toque y dolor: las sensaciones que se sienten al empujar en el extremo derecho e incorrecto de una chincheta, respectivamente, son detectados por subconjuntos discretos de neuronas sensoriales: nociceptores para el dolor y mecanorreceptores de bajo umbral (LTMR) para el tacto. Los LTMR se caracterizan por altos niveles del canal iónico transmembrana Piezo2, que convierte la presión mecánica en señales eléctricas. Se desconocía si estas células señalan estímulos de presión en la alodinia, cuando el tacto se siente como dolor.

Para averiguarlo, Murthy y sus colegas examinaron ratones modificados genéticamente para carecer de Piezo2 y compararon su comportamiento con el de animales salvajes. El equipo le dio a los ratones alodinia en sus patas traseras inyectándoles capsaicina, causando inflamación local, o cortando quirúrgicamente un nervio. Ambas lesiones hicieron que los animales de tipo salvaje mostraran signos de dolor, retirando las patas y lamiendo, cuando se cepillaba suavemente el área. Los ratones que carecían de Piezo2, por otro lado, mostraron una respuesta dramáticamente reducida al contacto con la pata, ya sea que tuvieran alodinia o no. La respuesta de los ratones modificados a un pinchazo doloroso, por el contrario, fue solo ligeramente silenciada en comparación con la de los animales de control.

En el estudio adjunto, el neurocientífico Alexander Chesler del Centro Nacional de Salud Complementaria e Integrativa en Bethesda y sus colegas también diseñaron ratones para que carecieran de Piezo2. En estos animales, las imágenes de calcio in vivo de la actividad neuronal confirmaron una falta de actividad celular en respuesta al tacto (ya sea por roce o vibración de la piel), mientras que la actividad celular en respuesta a un pellizco doloroso parecía similar a la de los animales salvajes. Las células de los animales que carecían de Piezo2 tampoco respondieron a los estímulos táctiles en tres condiciones diferentes de alodinia localizada.

Las imágenes in vivo muestran neuronas que responden a diferentes sensaciones táctiles en ratones control y deficientes en Piezo2M. SZCZOT, CIENCIA MEDICINA TRANSLATONAL

Lo más importante para mí es que la alodinia mecánica. . . es impulsado por aferentes sensoriales que tienen Piezo2 como su transductor. Creo que ahora está confirmado y queda muy claro en los dos artículos, dice el neurólogo Clifford Woolf del Boston Childrens Hospital y la Escuela de Medicina de Harvard, quien no participó en ninguno de los artículos.

En casos raros, las mutaciones PIEZO2 pueden Ocurren en personas, donde se asocian con déficits en la sensación del tacto y la movilidad coordinada, pero los pacientes aún pueden sentir dolor. Cuando Chesler y sus colegas administraron inyecciones de capsaicina en el antebrazo a cuatro de estos pacientes que carecían de PIEZO2 para inducir alodinia local, su sentido del tacto en el sitio inflamado siguió siendo deficiente en comparación con el de los controles sanos, que en contraste sintieron dolor.

Junto a los estudios con ratones, estos resultados indican que PIEZO2 transmite el sentido del tacto, en concreto, la presión mecánica, independientemente de si se percibe en el cerebro como dolorosa o indolora. La incapacidad de transmitir esta sensación de presión debido a la falta del transductor no produce una sensación de dolor en la alodinia.

[Es] bastante gratificante. . . en qué medida estos dos estudios concuerdan entre sí, dice Chesler, considerando que no hubo coordinación entre nuestros laboratorios.

Con los datos de humanos que respaldan los resultados observados en los modelos de ratón, los resultados son un trampolín para Comience a buscar tratamientos para el dolor clínico, dice Murthy.

Un tratamiento inhibidor de Piezo2 no podría usarse sistémicamente para tratar a pacientes con alodinia crónica porque el sentido del tacto en todo el cuerpo se vería afectado. Si pudiera desarrollarse un tratamiento administrado localmente, como una crema tópica, dice Woolf, el sentido del tacto y la alodinia táctil del paciente disminuirían, mientras que su sentido normal del dolor permanecería intacto. Eso es importante, agrega, porque necesita esa información para protegerse.

SE Murthy et al., El canal de iones mecanosensibles Piezo2 media la sensibilidad al dolor mecánico en ratones,  Science Translational Medicine, 10:eaat9897, 2018.

M. Szczot et al., PIEZO2 media el dolor táctil inducido por lesiones en ratones y humanos, Science Translational Medicine, 10:eaat9892, 2018.

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