Terapia génica eficaz para la inmunodeficiencia combinada grave
ARRIBA: El cribado de recién nacidos ahora se usa en los EE. UU. para detectar la inmunodeficiencia combinada grave antes de que se presenten infecciones. La inmunodeficiencia combinada grave relacionada con la quimioterapia de dosis baja seguida de la terapia génica les dio a los niños la capacidad de producir las células necesarias para generar una respuesta inmunitaria normal, informan los investigadores hoy (17 de abril) en el New England Journal of Medicine. El hallazgo marca un hito en el largo esfuerzo por utilizar la terapia génica para la devastadora enfermedad, también conocida como enfermedad del niño burbuja, que requiere que los pacientes no tratados sean aislados para protegerlos de la vida. – Infecciones amenazantes. Los expertos advierten que se necesita un seguimiento más prolongado para determinar si los pacientes tratados con terapia génica están verdaderamente curados.
«Pudimos eliminar el aislamiento protector dentro de los tres o cuatro meses posteriores a la terapia génica y enviar el bebés a casa con sus familias” dijo Ewelina Mamcarz, una…
Las personas con inmunodeficiencia combinada severa (SCID) tienen mutaciones en los genes necesarios para la función de las células inmunitarias, lo que las hace vulnerables a las infecciones. En la forma más común de la enfermedad, SCID ligada al cromosoma X (SCID-X1), el gen defectuoso es IL2RG, que codifica una parte de los receptores de citoquinas necesarios para el desarrollo normal de varios tipos de células inmunitarias, incluidas las células T, las células B y las células asesinas naturales.
El tratamiento estándar para la afección es un trasplante de tejido de médula ósea que puede producir células inmunitarias normales, pero encontrar un mecanismo inmunológico emparejar para los pacientes puede ser un desafío. Para las personas que tienen un hermano compatible. . . por mucho, ese es el mejor escenario posible para las opciones de tratamiento actuales, dice Hey Chong, quien dirige la División de Alergia e Inmunología Pediátrica en el Hospital Infantil de Pittsburgh y no participó en el estudio. Sin embargo, solo alrededor del 20 por ciento de los pacientes con SCID-X1 tienen un hermano compatible, y recibir un trasplante de otro donante conlleva un riesgo de enfermedad de injerto contra huésped.
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Los esfuerzos para tratar SCID-X1 con terapia génica comenzaron hace dos décadas. Si bien inicialmente produjeron resultados prometedores, las primeras terapias parecían causar leucemia en algunos pacientes. Mamcarz dice que incluso más tarde, las iteraciones más seguras de la terapia génica solo restauraron las células T, no las células B, por lo que los pacientes debían ser tratados con inmunoglobulinas que estimulan el sistema inmunológico después de la terapia génica para compensar las células faltantes y mantenerse saludables.
La terapia génica en el nuevo estudio, desarrollado en St. Jude, entrega una copia funcional de IL2RG en células extraídas de la médula ósea de los pacientes utilizando un vector lentiviral modelado en el caparazón del VIH. La secuencia IL2RG viene con una secuencia aislante al final diseñada para evitar que active genes cercanos en el área del genoma en la que aterriza, dado que activar el gen incorrecto podría provocar cáncer.
Además de utilizar un vector diferente de las terapias génicas anteriores, el protocolo del estudio requería un paso novedoso, ideado por investigadores de la Universidad de California, San Francisco (UCSF): pretratamiento de pacientes con una dosis baja de el fármaco de quimioterapia busulfán, que elimina los precursores inmunitarios. Su objetivo era crear espacio alrededor de la médula ósea para que las células modificadas genéticamente entraran y se arraigaran.
Diez bebés fueron tratados en el estudio, la mitad en UCSF y la otra mitad en St. Judes (el estudio informa los resultados de los ocho primeros). Tenían edades comprendidas entre los 214 meses en el momento del tratamiento y ninguno tenía un hermano donante compatible disponible. Los médicos extrajeron células de la médula ósea de cada paciente y las enviaron a un laboratorio en St. Judes para su edición. Luego trataron a los bebés con una o dos dosis de busulfán y les inyectaron las células modificadas genéticamente.
Los investigadores controlaron los niveles de células inmunitarias de los pacientes durante una media de 16 meses; todos menos uno de los primeros ocho vieron niveles crecientes de células T, células B y células asesinas naturales después del tratamiento. (El paciente que no respondía fue tratado de nuevo con la terapia génica, que aumentó su recuento de células T). Cuatro de los pacientes recibieron vacunas contra el tétanos, la difteria, la tos ferina, la poliomielitis y la neumonía, aunque solo dos de esos bebés desarrollaron una respuesta inmunitaria normal. a todas las vacunas, según lo medido por el recuento de células y otros marcadores en la sangre. p>Andrew Gennery, Universidad de Newcastle
El hecho de que los recuentos de células inmunitarias aumentaran hasta el punto en que los investigadores pudieran vacunar a algunos de los pacientes es realmente sorprendente, dice Charles Venditti, genetista pediátrico de National Human Genome Research. Instituto que no participó en el estudio. Si bien considera que los resultados generales son impresionantes, le gustaría ver un seguimiento más prolongado, dice, y señala que la respuesta a las inmunizaciones fue variable. En mi opinión, eso no indica que la célula B [fenotipo] se haya curado por completo todavía. Podría tomar más tiempo.
Andrew Gennery, un inmunólogo pediátrico de la Universidad de Newcastle en el Reino Unido que no participó en el estudio pero ha colaborado con algunos de sus autores en el pasado, dice que encuentra los resultados muy alentador, señalando que el estudio es uno de los primeros con un pequeño número de pacientes. Al igual que Venditti, también le gustaría ver datos sobre cómo les va a los pacientes que aún no tenían células B normales durante un período de tiempo más largo. En última instancia, dice, la terapia génica va a ser el camino a seguir, sin duda, para las enfermedades SCID. En mi opinión, en este momento, el mayor problema en realidad será el costo.
St. Judes ha otorgado la licencia de la terapia génica SCID-X1 a Mustang Bio y está trabajando con la empresa para comercializarla. Mamcarz dice que es demasiado pronto para estimar el costo total, pero queremos que sea accesible para todos y cada uno de los niños que lo necesiten. Ella argumenta que la terapia génica será más rentable que las opciones de tratamiento actuales, porque al menos algunos de los pacientes tratados finalmente podrán mantenerse saludables sin necesidad de inmunoglobulinas u otras terapias en curso.
Un gen La opción de tratamiento de terapia sería especialmente beneficiosa para muchos pacientes que no son blancos y, en particular, mestizos, que tienen menos probabilidades que los blancos de encontrar un donante compatible en las bases de datos existentes, dice Chong. Si bien a ella también le gustaría ver un seguimiento más prolongado, en general creo que es realmente positivo. . . . Obviamente, será fantástico para los pacientes que no tienen una buena compatibilidad.
E. Mamcarz et al., Lentiviral Gene Therapy Combined with Low-Dose Busulfan in Infants with SCID-X1, NEJM, doi:10.1056/NEJMoa1815408, 2019.
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