La caquexia es impulsada por células T asesinas en un modelo de infección en ratón
ARRIBA: Ilustración de células grasas© ISTOCK.COM, UGREEN
Hacia las etapas finales de enfermedades como el cáncer y la enfermedad renal, muchos pacientes desarrollan caquexia, una condición devastadora en la que la masa muscular y las reservas de grasa se desgastan, lo que lleva a una pérdida de peso incontrolable y, a veces, a muerte. La caquexia también puede surgir durante infecciones, por ejemplo, por VIH, tuberculosis, malaria y otros parásitos. La condición no se puede curar haciendo que los pacientes coman o dándoles suplementos nutricionales, lo que empuja a los científicos a comprender mejor sus causas subyacentes.
Ahora, los investigadores han identificado un mecanismo por el cual la infección viral puede conducir a la caquexia. . En ratones infectados por un virus en particular, las células T asesinas provocan la pérdida de tejido adiposo y peso corporal, aunque aún no está claro cómo lo hacen. Los hallazgos se publicaron el lunes (20 de mayo) en Nature Immunology.
“Actualmente, no tenemos una terapia para la caquexia” señala Denis Guttridge, a…
Para comprender cómo la infección puede conducir a la caquexia, los investigadores recurrieron a un modelo bien establecido de infección viral: ratones infectados con el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), un virus transmitido por roedores patógeno que también puede infectar a los humanos. A la semana de estar expuestos, los animales reflejaron los síntomas de los pacientes humanos caquécticos, observaron los investigadores: se movían menos, perdían hasta el 20 por ciento de su peso corporal y partes del tejido muscular y graso se derretían.
Al igual que los pacientes humanos con caquexia, los roedores comen y beben menos a pesar de que tienen acceso a la comida. Es importante destacar que los ratones infectados no vuelven a ganar peso cuando se alimentan a la fuerza. En el último estudio, el equipo le dio a los ratones glucosa, aceite de oliva y proteínas, pero fue en vano. Esto está en línea con los pacientes caquécticos humanos, explica Hatoon Baazim, estudiante de doctorado en el laboratorio del inmunólogo Andreas Bergthaler en la Academia de Ciencias de Austria que dirigió el trabajo experimental. Y contrasta con el trastorno alimentario anorexia, en el que las personas también restringen las calorías y comúnmente pierden peso en grados peligrosos. Con anorexia, si complementa con apoyo nutricional, puede [tratarla], pero con caquexia no puede.
Están describiendo un camino completamente nuevo de pérdida de peso que no se ha explorado antes.
Ezequiel Dantas, Weill Cornell Medical College
El equipo realizó una serie de experimentos para comprender qué podría estar impulsando la caquexia en su modelo. Primero bloquearon algunas proteínas sospechosas habituales que se sabe que desencadenan la caquexia en modelos de cáncer de ratón, como la interleucina-6 y el TNFalfa. Pero, sorprendentemente, esto no mejoró la pérdida de tejido de los animales, lo que sugiere que estaba en juego un mecanismo diferente.
Así que decidieron investigar si las células T podrían estar desempeñando un papel, porque se sabe que impulsan las patologías asociadas con la infección por LCMV en ratones. Para sorpresa de los científicos, descubrieron que podían evitar que los animales perdieran peso cuando les inyectaban anticuerpos que provocaban la destrucción de las células T asesinas unos días antes de la infección por LCMV: los ratones con células T asesinas agotadas mostraron poca o ninguna pérdida de peso en comparación con animales sanos y no infectados. Ese fue uno de los aspectos más sorprendentes, porque las células T asesinas, también conocidas como células T CD8+, no han sido implicadas en la caquexia hasta ahora, recuerda Baazim.
Experimentos adicionales demostraron que las células T necesitan ser activadas por el virus LCMV para desencadenar la caquexia, así como por citoquinas antivirales particulares. Sin embargo, aún no está claro qué están haciendo realmente las células T para impulsar la caquexia. Bergthaler dice que cree que las células podrían estar liberando un factor soluble que instruye al tejido graso para que inicie procesos de quema de grasa, o transmiten esa información primero a través de otro tipo de célula. Es una de las grandes preguntas que quedaron, dice. Sabemos que las células T lo están haciendo, pero no sabemos cómo lo están haciendo.
Por el momento, el papel de las células T en la conducción de la caquexia parece estar limitado al LCMV infección. Cuando el equipo repitió algunos de sus experimentos con el virus de la influenza, los investigadores encontraron que las células T no parecen estar desencadenando la caquexia. El equipo de Bergthaler actualmente está explorando si el mecanismo se mantiene en otras infecciones virales, dice.
Este [mecanismo] puede llegar a ser algo único para este virus en particular, señala Guttridge, pero es posible que juegue un papel en otras situaciones de la caquexia, y los investigadores simplemente no lo han descubierto todavía. señala Ezequiel Dantas, un postdoctorado en el laboratorio del endocrinólogo Marcus Goncalvess en Weill Cornell Medical College. Sin embargo, las intervenciones clínicas que se han centrado en bloquear esas proteínas aún no han tenido éxito, lo que significa que no estaban obteniendo el panorama completo, dice Dantas. Para él, la nueva investigación sugiere que la caquexia puede estar ocurriendo a través de otros mecanismos que los investigadores no conocían. Están describiendo una vía completamente nueva de pérdida de peso que no se había explorado antes, agrega Dantas, que no participó en el estudio.
Es importante ver si estos hallazgos se traducen en pacientes humanos, agrega Goncalves, lo que sea posible mediante el examen de muestras de sangre de pacientes caquécticos. Ahora que se publicaron los nuevos hallazgos, muchos grupos estarán ansiosos por hacerlo, dice.
Pensé que tenían algunos hallazgos muy interesantes, especialmente con respecto al agotamiento de las células CD8+, dice Goncalves sobre el estudio. En particular, elogia el esfuerzo que hizo el equipo de Bergthaler para validar que el modelo de ratón se parecía a la caquexia en pacientes humanos. Él espera que el grupo investigue los mecanismos precisos por los cuales las células T influyen en diferentes aspectos de la caquexia, en particular el comportamiento alimentario de los ratones. Gran parte de este modo [caquéctico] está siendo impulsado por una reducción de la ingesta de alimentos, y cómo las células CD8+ conducen a una reducción de la ingesta de alimentos es un gran signo de interrogación que será interesante esperar en el futuro.
Guttridge añade que le gustaría ver más trabajo sobre cómo las células T podrían conducir a la pérdida de masa muscular, que es el principal factor asociado con los malos resultados de supervivencia en pacientes con cáncer caquéctico. Este estudio en particular se centró mucho en cómo ocurre la lipólisis, pero realmente no nos dio una idea de si el mismo mecanismo es relevante para la pérdida de masa muscular.
Para Bergthaler y Baazim, los resultados subrayan cómo se pueden manifestar procesos tan diversos. en una sola condición como la caquexia, lo que plantea la pregunta de por qué se produce la caquexia: ¿es simplemente un daño colateral desafortunado de infección y enfermedad, o ofrece algún beneficio fisiológico?
En el contexto de infección, la caquexia puede no ser del todo mala, sugiere Bergthaler: podría ser una forma de liberar rápidamente la energía almacenada en el tejido graso para ayudar al sistema inmunitario a combatir la infección. Estas son especulaciones, enfatiza, pero, sin embargo, se deben hacer consideraciones importantes, especialmente en el contexto del desarrollo de formas de tratar la caquexia. Creemos que este es un caso interesante en el que, a nivel de todo el organismo, se ve cómo el sistema inmunitario se comunica con el metabolismo, y probablemente haya retroalimentación en el sistema inmunitario nuevamente. Estamos tratando de descubrir cuál puede ser la explicación fisiológica y evolutiva de eso.
H. Baazim et al., Las células T CD8+ inducen caquexia durante la infección viral crónica, Nature Immunology, doi:10.1038/s41590-019-0397 -y, 2019.
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