Nódulos linfáticos generados en laboratorio se conectan al sistema linfático en ratones

ARRIBA: El trazador inyectado (verde) fluye a través de la vasculatura linfática endógena del ratón (naranja), que se ha conectado con un linfoorganoide (centro).ELISA LENTI

Los investigadores han desarrollado organoides similares a los ganglios linfáticos generados en el laboratorio que, cuando se trasplantan a ratones en lugar de los ganglios linfáticos que se han extirpado, drenan el líquido y se conectan a los animales’ plomería linfática original, como se informó el 30 de mayo en Stem Cell Reports. ,” dice Andrea Brendolan, investigadora del Instituto Científico IRCCS San Raffaele en Milán, Italia.

Brendolan dice que espera que algún día, la tecnología se desarrolle hasta el punto de que los linfoorganoides puedan servir como un tratamiento para el linfedema, inflamación que puede resultar del daño por radiación a los ganglios linfáticos o su extirpación como parte del tratamiento del cáncer.  

“Hipotéticamente, se trata de una necesidad médica importante” dice Mark Coles,…

Actualmente no existe una cura generalizada para el linfedema y, por lo general, a los pacientes se les recetan intervenciones para ayudar a reducir la hinchazón y el dolor. Los médicos han descubierto que el trasplante de los ganglios linfáticos del propio paciente a un sitio de linfedema puede en algunos casos tratar la afección, pero también puede causar complicaciones, como linfedema en el sitio donante.

Nódulos linfáticos consisten principalmente en células inmunitarias, pero el soporte estructural, así como el reclutamiento de células inmunitarias y otras funciones son proporcionados por un tipo de fibroblasto llamado célula estromal. Desde principios de la década de 2000, varios grupos de investigación informaron que las células del estroma, los progenitores de células del estroma o las moléculas solubles producidas por las células del estroma sembradas en un andamio de matriz extracelular o incrustadas en un gel podrían convertirse en estructuras de tipo linfoide cuando se implantan en ratones. Se desconocía si los linfoorganoides podrían reemplazar los ganglios linfáticos resecados, por lo que, para averiguarlo, el equipo de Brendolans cultivó células del estroma del bazo para crear una capa de tejido y lavó las células para dejar solo la matriz extracelular de colágeno. Luego, sembraron esa matriz con progenitores de células estromales recolectadas de ratones recién nacidos. A los animales se les habían extirpado los ganglios linfáticos en un sitio, que variaba según el experimento. No pudieron examinar específicamente el linfedema en los ratones, ya que los ratones no lo desarrollan, pero observaron qué tan bien el área alrededor de los ganglios linfáticos resecados drenaba un marcador inyectado, y un drenaje deficiente puede causar linfedema.

Cuando el Los investigadores inyectaron un marcador específico para los linfáticos cerca de los ganglios linfáticos que faltaban y descubrieron que drenaba como se esperaba en los ratones que habían recibido trasplantes de linfoorganoides, al igual que en los ratones a los que no se les habían extirpado los ganglios linfáticos. En los ratones que recibieron solo la matriz extracelular, el marcador se acumuló, en lugar de drenarse. Otros experimentos demostraron que los ganglios linfáticos trasplantados se conectaban al sistema linfático endógeno, ya que un trazador inyectado fluía entre el linfoorganoide trasplantado y los vasos linfáticos endógenos de los ratones, que expresaban una etiqueta fluorescente.

Coles, quien llama a los hallazgos del artículo un poco incrementales, dice que piensa que estos experimentos son el aspecto más interesante del artículo.

Para probar si los linfoorganoides tenían una función inmunológica, los investigadores inyectaron ratones con células T diseñadas para producir un receptor específico para un antígeno en la clara de huevo. Cuando expusieron a los ratones al antígeno, las células T diseñadas se expandieron en número en los ratones trasplantados con los linfoorganoides, lo que indica, escriben los autores en su estudio, que habían sido activados por la proteína. Esta expansión de células T no se produjo en ratones trasplantados no expuestos al antígeno, lo que indica que los linfoorganoides son capaces de generar una respuesta inmunitaria.

Este resultado básicamente habla del hecho de que estos organoides son funcionales y el sistema inmunitario puede prepararse y expandirse en esos sitios, dice el inmunólogo de la Universidad de Pittsburgh Walter Storkus, que no participó en el trabajo.

Coles no está de acuerdo y afirma que los autores aún no han mostrado los linfoides tejido que actúa como un ganglio linfático funcional. Eso no lo abordaron, porque el estándar de oro para eso es demostrar que se pueden generar respuestas de anticuerpos de alta afinidad, dice.

Ese es uno de los siguientes pasos, dice Brendolan. Hay muchas cosas que hacer y, de hecho, también nos gustaría probar esta respuesta inmunitaria de células B y la producción de anticuerpos.

Coles dice que también es escéptico acerca de cómo el trabajo podría traducirse en la clínica porque el ser humano El equivalente de los ganglios linfáticos neonatales de ratón, la fuente de células precursoras del estroma de los equipos de Brendola, serían los de un embrión humano de 24 semanas.

Storkus se hace eco de esta crítica, pero no obstante es optimista. Tendrán que encontrar otra solución sobre el origen de esa fuente de células del estroma, y básicamente deben coincidir con el paciente específico al que están volviendo a colocar o, de lo contrario, habría un rechazo de esos organoides una vez que los trasplantan, dice Cigüeña. Pero nuevamente, esta es una especie de evolución temprana de esta tecnología y lo veo como algo que será bastante interesante para avanzar en la clínica.

E. Lenti et al., Regeneración terapéutica de las funciones de las células linfáticas e inmunitarias tras el trasplante de linfoorganoides, Stem Cell Reports, doi:10.1016/ j.stemcr.2019.04.021, 2019.

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