El hueso y el microbioma tienen una relación frágil

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Laura McCabe había estado viviendo una doble vida profesional en la Universidad Estatal de Michigan durante más de una década, estudiando huesos en su laboratorio mientras enseñaba a estudiantes de medicina fisiología en el aula, cuando se encontró con una convocatoria de propuestas de la Crohn’s and Colitis Foundation. ¿Podrían los investigadores investigar cómo las enfermedades inflamatorias del intestino afectan los huesos? «Pensé, ‘¡Este soy yo!'» Dice McCabe. En 2007, con una subvención disponible, sus dos disciplinas chocaron.

Los investigadores ya sabían que los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tienen pérdida ósea; la pregunta era por qué. En experimentos con ratones, McCabe descubrió que exponer a los animales a infecciones bacterianas del intestino o a un detergente que provoque rupturas en la barrera epitelial del intestino podría conducir a la erosión ósea. “Quedó claro [que] podíamos hacer todas estas cosas malas en el intestino y lograrlo…

Habló con su colega de Michigan State, Rob Britton, quien sugirió probar un probiótico que había estado estudiando. en su laboratorio de microbiología. Había descubierto que la bacteria Lactobacillus reuteri promovía la salud intestinal, por lo que tal vez también podría ayudar a los huesos, razonó.

Me quedé impresionado. Fue uno de esos momentos en los que encuentras algo muy plausible en lo que nunca habías pensado antes.

Roberto Pacifici, Universidad de Emory

Los dos investigadores lo probaron en ratones macho sanos solo para ver cómo funcionaría. vete, dice McCabe. Cuando llegaron los resultados, nos quedamos estupefactos. La bacteria no solo redujo la inflamación intestinal, sino que también hizo que los ratones ganaran masa ósea. El estudio, publicado en 2013, sugirió que incluso entre ratones sanos, la densidad ósea se vio comprometida por la inflamación en el intestino, y sofocar esa inflamación podría proporcionar un medio para aumentar la fortaleza ósea.

Esto les dio la idea de que el microbioma tuvo algún papel en la regulación de la densidad ósea. Luego probaron L. reuteri en ratones con deficiencia de estrógenos, un modelo del período posmenopáusico durante el cual las mujeres a menudo pierden densidad ósea, y descubrió que el tratamiento nuevamente evitaba que los ratones perdieran masa ósea.

Con los años desde entonces, McCabe ha estado desentrañando los hilos que vinculan a los insectos intestinales con la señalización inflamatoria del recambio óseo. Y ella se unió a una serie de otros investigadores que siguen estas conexiones de manera similar y prueban varios medios para ajustarlos para intervenir contra la pérdida ósea relacionada con la edad.

La señal de pérdida ósea

Emory University Roberto Pacifici es un líder en el campo de la osteoinmunología, la relación entre el sistema inmunológico y el hueso. Durante años, había estado trabajando en la hipótesis de que la deficiencia de estrógenos en la menopausia provoca la pérdida ósea al activar las células T en la médula ósea, lo que lleva a la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) y otras citocinas inflamatorias, que promueven la descomposición del tejido óseo. para liberar calcio, un proceso conocido como reabsorción ósea.

Pacifici sabía que debía haber un antígeno que estaba activando las células T, pero no lo había identificado. Luego, en 2012, leyó un artículo que mostraba que los ratones criados en un ambiente libre de gérmenes tenían una mayor densidad ósea. Cuando vi ese artículo, dije: ¡Ajá! El antígeno debe ser algo proporcionado por la microbiota, dice Pacifici.

Para averiguar si, de hecho, la microbiota era el eslabón perdido, el grupo de Pacificis desarrolló un modelo de ratón libre de gérmenes que también tenía deficiencia de estrógenos. De acuerdo con sus sospechas, los ratones no perdieron hueso como lo hicieron los animales con deficiencia de estrógeno y microbiomas intactos. En ese mismo estudio, publicado en 2016, los investigadores también descubrieron que la deficiencia de estrógeno hace que el intestino se vuelva más permeable a las bacterias intestinales y sus productos. Estos materiales filtrados parecen ser los estimulantes que activan las células inmunitarias, que viajan a la médula ósea, producen citocinas en exceso y, en última instancia, provocan la pérdida ósea.

Me quedé impresionado, dice Pacifici. Fue uno de esos momentos en los que encuentras algo muy plausible en lo que nunca habías pensado antes.

El trabajo de McCabes también ha demostrado que una barrera intestinal fuerte es fundamental para evitar la pérdida ósea. Las brechas en la luz intestinal pueden permitir que las endotoxinas bacterianas, los metabolitos o las vitaminas se derramen y desencadenen señales inflamatorias que pueden conducir a la erosión ósea. Las células inmunitarias residentes del intestino también vigilan el daño intestinal y luego transmiten la alarma a la médula ósea, acelerando la respuesta inmunitaria que daña los huesos. Creo que encontraremos que están sucediendo muchas cosas, dice McCabe.

Chad Novince, que está estudiando el papel de los microbiomas en la maduración esquelética en la Universidad Médica de Carolina del Sur, ha identificado otro medio de comunicación entre el microbioma y el esqueleto: el eje intestino-hígado-hueso. En 2017, él y su grupo describieron un estudio en el que ratones adultos jóvenes sanos con patógenos específicos eliminados de sus microbiomas tenían menos hueso que los ratones libres de gérmenes y también mejoraron la actividad inmunológica en el hígado. A partir de una serie de experimentos que observaron las diferencias entre estos dos tipos de ratones, Novince y su equipo concluyeron que los microbios intestinales o los metabolitos que producen pasan a través de la barrera de la mucosa intestinal hacia la circulación, donde viajan al hígado y se activan de forma innata y adaptativa. respuestas inmunitarias que suprimen la formación ósea al tiempo que mejoran la resorción ósea.

Los factores desencadenantes moleculares dentro del hueso que causan la pérdida de tejido no están perfectamente identificados, pero McCabe y Pacifici han descubierto de forma independiente que la molécula de señalización Wnt10b, crítica para el hueso formación y entregado al hueso por las células inmunes, es un factor importante. Mientras tanto, McCabe y su colega Narayanan Parameswaran y, por separado, Novince se han centrado en RANKL, una molécula importante en la regulación de la resorción ósea.

Christopher Hernandez, investigador de biomecánica en la Universidad de Cornell, y sus colegas han descubierto señales de que la vitamina K producida por microbios podría estar influyendo directamente en la formación de hueso. En los resultados publicados en 2017, encontraron que los ratones con un microbioma intestinal alterado durante sus primeros años de vida terminan con huesos más débiles que los animales de control. Un estudio metagenómico de seguimiento de las bacterias intestinales de los animales publicado este año encontró diferencias en los genes para la producción de vitamina K. Hernández plantea la hipótesis de que la vitamina llega al hueso donde las moléculas dependientes de la vitamina K, como la osteocalcina, la usan para construir la matriz ósea.

Creo que ahora mismo estamos en los comienzos de cuáles de estos mecanismos están influyendo en el hueso, dice.

Hueso de la cola de rata. El verde indica las regiones donde se está formando hueso nuevo. CHRISTOPHER HERNANDEZ

Probióticos para prevenir la pérdida ósea

Después de que el equipo de Pacificis generó evidencia del vínculo entre la microbiota y la pérdida ósea en ratones con deficiencia de estrógenos, los investigadores tomaron el siguiente paso para ver si manipular el microbioma podría ayudar a proteger los huesos. Alimentaron a los ratones con la cepa probiótica ampliamente utilizada Lactobacillus rhamnosus GG o una combinación de siete bacterias, y en ambos casos los probióticos estimularon la mejora ósea entre los animales con deficiencia de estrógeno. Él dice que no había mucha razón científica detrás de la elección de las bacterias, simplemente resultaron ser populares. Creo que la cantidad de células en la dosis es muy, muy importante, quizás más importante que el tipo, dice.

Algunos estudios clínicos pequeños han analizado si los resultados en ratones se traducen en mujeres. Un grupo en Suecia, por ejemplo, publicó hallazgos el año pasado después de dar a mujeres mayores con baja densidad ósea L. reuteri, el microbio que estudiaron McCabe y Britton, o un placebo diario durante un año. La pérdida de densidad mineral ósea fue menor entre las mujeres que tomaron el probiótico. Unos años antes, Connie Weaver y sus colegas de la Universidad de Purdue informaron que la fibra de maíz soluble, un prebiótico considerado un alimento para los microbios comensales, es capaz de evitar esencialmente la tasa habitual de pérdida ósea en mujeres posmenopáusicas.

Una vez «Ya perdieron el hueso, no pensé que pudiéramos protegerlos más», dice Weaver. Estaba bastante sorprendido. Del mismo modo, en los jóvenes, Weaver descubrió que los suplementos de fibra de maíz conducían a un aumento del calcio óseo, un indicador de la densidad ósea.

Weaver dice que la idea es que los probióticos o prebióticos estimulan la producción de ácidos grasos de cadena corta, que desencadenan una vía que termina en la producción de hueso. El equipo de Pacificis produjo recientemente pruebas que respaldan este mecanismo en ratones sanos, cuya densidad ósea se benefició de los probióticos. El modelo es que Lactobacillus produce lactato, que alimenta a las bacterias comensales Clostridia y Bacteroides. Luego pasan a producir butirato de ácido graso de cadena corta, que, cuando se alimenta a ratones por sí solo, estimula el crecimiento óseo tan bien como lo hace el probiótico.

McCabe dice que se necesitan más estudios clínicos para determinar si las intervenciones dietéticas podrán tratar la enfermedad o proteger contra la pérdida ósea normal. Pero ella es optimista de que el campo está avanzando. Estoy tan feliz cuando todos encontramos los mismos resultados en diferentes lugares. . . . Lo fortalece para la traducción.

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