La inmunoterapia CAR T puede encontrar un nuevo uso en el tratamiento de la fibrosis cardíaca
ARRIBA: ISTOCK.COM, MARCIN KLAPCZYNSKI
Cuando Jonathan Epstein miró por primera vez a través del microscopio para examinar los resultados de un estudio con CAR T células en ratones, no sabía si la muestra procedía de un animal tratado o de un control. Pero de inmediato, fue tan claro, dice. Todos los ratones habían comenzado con fibrosis cardíaca, un endurecimiento del tejido cardíaco, y las células inmunitarias modificadas fueron diseñadas para atacar y matar los fibroblastos que causan la disfunción. Lo que observó en algunas muestras fue que la fibrosis estaba desapareciendo rápidamente, una clara señal de que el tratamiento estaba funcionando. [Hicimos] chocar los cinco con el microscopio.
Epstein y su equipo describen sus resultados en Nature hoy (11 de septiembre), la primera prueba de concepto de aplicando la inmunoterapia contra el cáncer a la fibrosis cardíaca, para la cual no existen otras opciones terapéuticas.
La idea de que la enfermedad cardiovascular, la primera causa de muerte en los EE. Las células son revolucionarias, dice a The Scientist Chiara Giannarelli, cardióloga de Mount Sinai que no participó en el estudio. Pero necesitamos más investigación antes de traducir este enfoque experimental a los pacientes.
La fibrosis cardíaca es un endurecimiento del tejido cardíaco, causado por la proliferación de fibroblastos cardíacos en exceso. Este tipo de cicatrización, característica de la mayoría de las enfermedades cardíacas, conduce a una pérdida de la función cardíaca y, en ocasiones, a una insuficiencia cardíaca, lo que provoca 800.000 muertes al año. Realmente no hay otras terapias para el corazón rígido. . . y hay una enorme carga médica, dice Epstein, cardiólogo molecular de la Universidad de Pensilvania y autor principal del estudio.
A las ocho semanas, cinco de los siete ratones tratados casi no tenían fibrosis. en absoluto.
La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) es un nuevo enfoque para tratar el cáncer. Los investigadores eliminan las células T de los pacientes, las células inmunitarias que generalmente matan las células infecciosas, y las modifican para que presenten receptores especiales que pueden reconocer antígenos complementarios en las células cancerosas. Luego, vuelven a infundir las células T en el cuerpo del paciente para rastrear y eliminar las células tumorales. Desde 2017, ha sido aprobado para ciertos tipos de leucemia y linfoma, con muchos ensayos clínicos en curso para otras formas de cáncer.
La idea de que las células T también podrían tratar la fibrosis surgió de un estudiante ( ahora un postdoctorado) en el grupo de Epstein. Haig Aghajanian, quien es el primer autor del estudio, pensó que si estas células pudieran diseñarse para matar ciertas células cancerosas, tal vez podrían diseñarse para atacar las células que hacen que los corazones se endurezcan y pierdan su función. Si pudiéramos agotar los fibroblastos en el corazón rígido, tal vez permitiría que un corazón rígido bombeara mejor, dice Epstein.
Primero, secuenciaron el ARN de 238 muestras de los ventrículos izquierdos de donantes de trasplante de corazón humano y receptores, para verificar si hay transcripciones que puedan expresarse en corazones dañados pero no en los sanos. Encontraron varios, el más prometedor de los cuales codifica la proteína de activación de fibroblastos (FAP). FAP es una proteína bien estudiada que también se ha considerado un objetivo para algunas terapias contra el cáncer.
A continuación, el equipo infundió a ratones angiotensina II y fenilefrina, una combinación que causa fibrosis, durante 28 días. Una semana más tarde, y luego nuevamente a las dos semanas, trataron a siete de los ratones con células CAR T diseñadas para reconocer FAP. Después de cuatro semanas, los ratones tratados mostraron significativamente menos fibrosis que los ratones no tratados. A las ocho semanas, cinco de los siete ratones tratados casi no tenían fibrosis. Los ratones no tratados todavía tenían fibrosis generalizada.
Los corazones de los ratones que habían sido tratados también recuperaron parte de su función sistólica y diastólica.
A pesar de su entusiasmo, Epstein advierte que todavía hay una largo camino por recorrer. Somos muy conscientes de la cantidad significativa de trabajo que aún será necesario para demostrar que esto podría ser útil para las personas, dice. Pero el equipo tiene una ventaja: una terapia de células CAR T diseñada para atacar la FAP ya se ha desarrollado y probado para su seguridad en algunos humanos para tratar el cáncer. Eso ayudará a que el tratamiento avance rápidamente a través de las pruebas de seguridad.
El estudio es el primero en demostrar la eficacia de la terapia con células T Car en un modelo preclínico de fibrosis y disfunción cardíaca, dice Timothy McKinsey, el director. del Consorcio para la Investigación de la Fibrosis & Traducción en el Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado, en un correo electrónico. La mayoría de nosotros nos centramos en desarrollar fármacos antifibróticos de molécula pequeña, pero la terapia celular adoptiva podría cambiar las reglas del juego.
H. Aghajanian et al. , dirigido a la fibrosis cardíaca con células T modificadas, Nature, doi:10.1038/s41586-019-1546-z, 2019.
Emma Yasinski es una reportera independiente con sede en Florida. Síguela en Twitter @EmmaYas24.