Fármacos contra el cáncer en desarrollo pueden estar dirigidos a proteínas equivocadas
ARRIBA: ISTOCK.COM, ANTONIOKHR
El fracaso de fármacos que parecían prometedores en pruebas de laboratorio para demostrar su valía en pruebas en humanos es también una -ocurrencia común, frustrando las esperanzas y costando miles de millones de dólares. Las razones del fracaso de un medicamento en particular a menudo son misteriosas, pero un estudio publicado ayer (11 de septiembre) en Science Translational Medicine encuentra que una de las causas puede ser identificar erróneamente la proteína objetivo de una terapia.
Ya es bastante difícil desarrollar medicamentos cuando se conoce su mecanismo de acción, dice a Nature el investigador del cáncer William Kaelin del Instituto del Cáncer Dana-Farber en Boston. Es realmente difícil cuando no conoces el mecanismo de acción. Kaelin no participó en el estudio.
El proyecto comenzó cuando los investigadores, dirigidos por Jason Sheltzer del Laboratorio Cold Spring Harbor, utilizaron la técnica de edición de genes CRISPR para desactivar el gen de una proteína llamada MELK en cáncer cultivado. células. Se pensó que MELK era esencial para el crecimiento de las células, pero para sorpresa de los investigadores, eliminarlo no pareció afectar a las células. Sin embargo, cuando el equipo trató las células con un compuesto ahora en ensayos clínicos para el cáncer que se cree que funciona al bloquear las acciones de MELK, las células murieron.
El equipo realizó experimentos similares con otras seis proteínas dirigidas por 10 medicamentos actualmente en proceso de desarrollo para el cáncer. En todos los casos, los medicamentos mataron las células, incluso cuando la supuesta proteína objetivo no estaba presente. en lo que podría conducir a efectos secundarios imprevistos y la selección de cohortes de participantes de ensayos clínicos que no son los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de los medicamentos. fueron descubiertos con la mejor tecnología de hace cinco o diez años, dice Sheltzer a The New York Times. Es decir, se identificaron con ARN de interferencia (ARNi), lo que significa que los investigadores utilizaron hebras específicas de ARN para bloquear la producción de proteínas de un gen determinado en células cancerosas cultivadas en el laboratorio. Si esa interferencia matara a las células, los científicos buscarían un compuesto farmacológico que pudiera dirigirse a la misma proteína y bloquear su acción. Pero los autores del artículo sugieren que el ARNi bloqueó la producción de más de un tipo de proteína, lo que llevó a los desarrolladores de fármacos a identificar erróneamente los verdaderos objetivos de los compuestos farmacológicos utilizados en el estudio actual.
Claramente existe un legado de ARNi- objetivos mal guiados que deben eliminarse de la línea de desarrollo de fármacos, le dice al Times
El biólogo del cáncer del MD Anderson Cancer Center, Traver Hart, que no participó en el estudio.
los nuevos hallazgos vienen con advertencias. En una entrevista con Nature, la coautora Ann Lin de la Universidad de Stanford señala que el estudio se llevó a cabo en células cultivadas, lo que deja abierta la posibilidad de que estos objetivos farmacológicos sean esenciales en pacientes humanos. Y el desarrollador de uno de los medicamentos probados, Paul Hergenrother de la Universidad de Illinois Urbana-Champaign, le dice a Science que además del objetivo que los investigadores eliminaron con CRISPR, el medicamento también activa otra proteína con una función parecida. Por lo tanto, el equipo de Sheltzer habría tenido que eliminar los genes de ambas proteínas para eliminar los efectos de los medicamentos, dice.
Sheltzer le dice a Nature que los resultados del estudio abren nuevas posibilidades . Hay un mundo inexplorado de objetivos de cáncer por ahí, dice. Al usar CRISPR y otras tecnologías para examinar estos medicamentos, podríamos desbloquear nuevos objetivos.
Shawna Williams es editora asociada de The Scientist. Envíele un correo electrónico a swilliams@the-scientist.com o sígala en Twitter @coloradan.