Trasplante de células madre neurales se arrastra hacia la clínica
ARRIBA: Un neurocirujano inyecta células madre neurales en el lóbulo frontal de un niño con la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher que participó en un ensayo clínico de Fase 1 del trasplante.NALIN GUPTA
La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher es una enfermedad genética que deja a las neuronas sin su recubrimiento de mielina. Este déficit tiene consecuencias devastadoras para los chicos ligados al cromosoma X que lo padecen. Estos niños tienen un retraso grave en el desarrollo, por lo que tienen incapacidad para caminar, hablar y cuidarse a sí mismos, dice Nalin Gupta, profesora de cirugía neurológica y pediatría en la Universidad de California, San Francisco (UCSF). Por lo general, su función neurológica no mejora y, por lo general, mueren durante la infancia.
Hace aproximadamente una década, la empresa de biotecnología StemCells Inc. estaba buscando un neurocirujano para probar una intervención que finalmente podría ofrecer alguna ayuda. para estos niños. Debido a que Gupta tenía experiencia en la realización de ensayos clínicos quirúrgicos en niños con discapacidades, la compañía se acercó a él para ver si podía trasplantar células madre neurales en el cerebro de niños con la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), un enfoque que los investigadores habían considerado prometedor para una variedad de condiciones, pero que aún no había demostrado su eficacia en un ensayo clínico para ninguna enfermedad. Estuvo de acuerdo.
En 2012, Gupta y sus colegas informaron que cuatro niños con síndrome premenstrual que habían recibido células madre neurales pluripotentes en un ensayo clínico de fase 1 toleraron el procedimiento, y las técnicas de imagen que detectan indirectamente la mielina indicaron que podrían tener tenían mielinización en sus cerebros un año después del trasplante. Este agosto, los investigadores informaron los resultados de un estudio de seguimiento a largo plazo de esos pacientes, los cuatro todavía están vivos a las edades de 10, 11, 12 y 13 años. Los pacientes como estos que tienen síntomas de la enfermedad desde el nacimiento generalmente mueren en sus adolescentes.
Aunque los investigadores no pudieron examinar directamente la mielinización, eso requeriría autopsias, la evidencia de imágenes es prometedora. También hubo algunas mejoras clínicas, aunque con un número tan pequeño de pacientes y sin un grupo de control en un ensayo diseñado para examinar la seguridad, es difícil saber si se pueden atribuir al trasplante.
En realidad, no tenemos un producto que podamos usar incluso si quisiéramos hacer un estudio de fase 2 en esta enfermedad.
Nalin Gupta, UCSF
El estudio Guptas es el último informe de una serie de estudios clínicos ensayos de trasplante de células madre neurales, en los que células neurales pluripotentes extraídas, en la mayoría de los casos, del cerebro de fetos abortados se expanden en el laboratorio y luego se inyectan en el cerebro o la médula espinal de pacientes con trastornos neurológicos incurables. Estos incluyen accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, ELA, lesión de la columna y enfermedad de Parkinson. Pero a pesar de todo el esfuerzo que se ha realizado para probar estas células, ninguna ha sido capaz de salir de los ensayos y pasar a la práctica clínica.
Cuando se le preguntó cuál de los ensayos clínicos en humanos ha tenido más éxito, Steven Goldman, profesor de neurología y neurociencia en la Universidad de Rochester, responde: Hasta ahora, ninguno de ellos, ¿verdad? Hasta la fecha, no se ha completado ningún ensayo de fase 2 para evaluar la eficacia de un tratamiento con células madre neurales, señala. Y los científicos, incluido Gupta, están menos que entusiasmados con los métodos y los resultados de los ensayos clínicos que se han realizado hasta ahora.
Goldman, que no participó en el experimento PMD, lo llama de lejos los más rigurosos y bien controlados. Pero ese ensayo no puede ir más allá.
Gupta dice que él y sus colegas sintieron que había suficiente evidencia del ensayo de Fase 1 para justificar una Fase 2. Sin embargo, no pueden continuar porque StemCells, la compañía que financió la investigación y proporcionó las células, cerrada en 2016. En realidad, no tenemos un producto que podamos usar, incluso si quisiéramos hacer un estudio de fase 2 en esta enfermedad, dice.
Investigación sobre otras posibilidades los usos de las células madre neurales también se ven afectados por la falta de impulso. Hay algo así como una pausa en lo que la gente está haciendo en términos de terapias con células madre, dice Gupta. Los tratamientos para afecciones como la lesión de la médula espinal y el accidente cerebrovascular son los que más interés tienen por su beneficio social potencial, dice, pero la complejidad de los cambios que ocurren cuando el cerebro o la médula espinal se lesionan, lo que significa que las regiones compuestas por múltiples tipos de células y redes de conexiones son acaba de eliminar a outmake para una reparación desafiante. Probablemente estamos muy lejos de poder trasplantar una estructura que recapitule la organización tridimensional y la estructura del cerebro y la médula espinal, dice. Los ensayos para enfermedades con defectos más específicos podrían tener más éxito, agrega, como la esclerosis múltiple, que al igual que la PMD implica desmielinización.
Consulte El trasplante de células para lesiones de la médula espinal es seguro
Según a Evan Snyder, director del Centro de Células Madre y Medicina Regenerativa del Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnam Prebys en La Jolla, California, no ha habido suficientes ensayos, y ciertamente no los suficientes en circunstancias ideales, para saber si el trasplante de células madre neurales puede ser un tratamiento efectivo en humanos. Creo que el campo es demasiado joven para saber ahora mismo si son efectivos. Creo que el campo puede simplemente decir que están a salvo, dice Snyder. Para poder saber si las células son efectivas, realmente necesita poder ponerlas en un entorno óptimo donde su mecanismo de acción sea óptimo, y ese tipo de prueba nunca se ha hecho todavía, agrega.
Investigación en animales que condujo a trasplantes de células madre neurales
La investigación en animales que sentó las bases para el estudio de PMD y otros estudios sobre enfermedades relacionadas con la pérdida o ausencia de mielinización se llevó a cabo en un modelo de ratón llamado estremecedor Estos animales tienen una mutación que impide que sus oligodendrocitos produzcan mielina, por lo que sus neuronas están mal aisladas y no pueden conducir señales eléctricas de manera eficiente. Los ratones temblorosos tienen problemas con las funciones motoras y el autocuidado junto con convulsiones. También tienen temblor, de ahí su nombre.
En 1999, el laboratorio de Snyders informó en PNAS que inyectar células madre neurales de ratón en el cerebro de ratones más temblorosos condujo a la remielinización de las neuronas. así como cierta reducción del temblor medida sumergiendo la cola de cada ratón en tinta y anotando el tamaño de la mancha que dejó en un trozo de papel cuadriculado.
Usando el modelo, el equipo de Goldman luego trasplantó células progenitoras gliales humanas que se derivan de células madre neurales a ratones temblorosos, generando quimeras en las que las neuronas de los ratones se aislaron con mielina humana. Los ratones quiméricos, como informó Goldman en Cell Stem Cell en 2008, sobrevivieron más tiempo y mejoraron los fenotipos neurológicos, incluidas menos convulsiones, en comparación con los controles no tratados. En 2012, StemCells Inc., en colaboración con investigadores de Oregon Health & Science University y otros lugares, informaron en Science Translational Medicine que trasplantar células madre neurales humanas a ratones temblorosos resultó en la remielinización del cerebro. También en ese número, Gupta y StemCells describieron los resultados de un año del ensayo PMD, que utilizó las mismas células para el trasplante.
Las neuronas (verde) y la glía (roja) se diferenciaron de las células madre neurales humanas en cultivo. Los núcleos están teñidos de azul. Evan Snyder
El destino de StemCells Inc.
El estudio PMD no fue el primer ensayo realizado por StemCells Inc. En 2006, la compañía lanzó un ensayo de Fase 1 de StemCells Inc. trasplante de células madre neurales en niños con enfermedad de Batten, una condición fatal en la que a los niños les falta una enzima de almacenamiento lisosomal. Ese estudio fue el primero autorizado por la FDA para el trasplante de células madre neurales en el cerebro, dice Stephen Huhn, consultor de biotecnología y exdirector médico de la compañía.
El ensayo, que se completó en 2009, reveló que el tratamiento era seguro, informaron los autores en Journal of Neurosurgery: Pediatrics. Las autopías en los cerebros de varios niños que murieron a causa de la enfermedad durante el estudio sugirieron que, en algunos pacientes, las células del donante sobrevivieron y migraron desde los sitios de inyección subcortical y ventricular hacia los ganglios basales, entre otros lugares, dice Huhn.
El hecho de que vimos incluso destellos de un efecto fue para nosotros muy prometedor de que la terapia celular bien podría tener un lugar en el tratamiento de algunos trastornos neurológicos.
Stephen Huhn, anteriormente de StemCells Inc. .
Las células madre utilizadas para este y otros ensayos de StemCells se aislaron del cerebro de un solo feto abortado, se expandieron como bolas de células llamadas neuroesferas y se congelaron para su uso posterior. Antes de la inyección en los pacientes, las células se descongelaron, se cultivaron durante dos semanas y se disociaron, de modo que lo que se inyectó ya no era una neuroesfera sino un grupo de células, según Huhn. Debido a que las células madre neurales procedían de donantes, los pacientes recibieron fármacos inmunosupresores durante varios meses después del trasplante para prevenir el rechazo.
Usando el mismo procedimiento y stock de células, Gupta y sus colegas trasplantaron células madre neurales en el cerebros de los cuatro niños con PMD en un ensayo de Fase 1 que comenzó en 2009 y duró hasta 2012, el mismo ensayo cuyos resultados de seguimiento a largo plazo se publicaron este verano. Un año después del trasplante, las imágenes de tensor de difusión, una técnica basada en resonancia magnética que permite a los investigadores observar indirectamente los axones mielinizados de los cerebros de los niños, sugirieron que se había producido la mielinización.
De 2012 a 2015, la empresa realizó un ensayo de fase 1/2 de trasplante de células madre neurales para la degeneración macular relacionada con la edad. El tratamiento demostró ser seguro y también hubo evidencia de un efecto del tratamiento: una desaceleración del daño en la retina llamado atrofia geográfica y mejoras en la función visual en algunos pacientes, dice Huhn.
Al mismo tiempo, la empresa se dedicaba a un ensayo de fase 1/2 de trasplante de células madre para pacientes con lesiones en la región torácica de la columna. El tratamiento demostró ser seguro, y Huhn señala que varios participantes parecían tener una mejora sensorial por debajo del nivel de la lesión, lo que implicaría que las células madre estaban teniendo un efecto de tratamiento.
Pero la racha de resultados auspiciosos de la empresa sí lo hizo. no durará para siempre: su ensayo de fase 2 de células madre neurales para tratar la lesión de la médula espinal cervical, que comenzó en 2014, finalizó dos años después después de que una revisión independiente de los datos emergentes encontró que era poco probable que el estudio mostrara un efecto de tratamiento estadísticamente significativo, Huhn dice. Por esa misma razón, un estudio de seguimiento en los mismos pacientes también finalizó en 2016, agrega.
En ese momento, StemCells Inc. cerró. STAT informó que la razón fueron los resultados decepcionantes del estudio de la médula espinal.
A pesar de detenerse, el trabajo de la empresa no fue en vano, dice Huhn, ya que demostró que el enfoque es seguro y podría valer la pena seguirlo. Estos son trastornos desafiantes, dice Huhn, y agrega que el hecho de que vimos incluso destellos de un efecto fue para nosotros muy prometedor de que la terapia celular bien podría tener un lugar en el tratamiento de algunos trastornos neurológicos.
El futuro de trasplantes de células madre neurales
Según Snyder, que no participó en el trabajo, el ensayo PMD sufrió las limitaciones del sistema de ensayos clínicos. Lo desafortunado es la forma en que se diseñan los ensayos clínicos, solo obtienes un paciente que ha fallado en todas las demás intervenciones, está muy metido en la enfermedad y casi no tiene posibilidad de que algo cambie el curso, dice. Este problema no es exclusivo del ensayo PMD, sino que se aplica a todos los ensayos clínicos de células madre neurales hasta la fecha, dice Snyder. En el ensayo de la enfermedad de Batten, por ejemplo, los pacientes tenían pocas esperanzas de recuperación, señala Snyder. Tres de los seis participantes habían muerto a causa de su enfermedad cuando los investigadores dejaron de recopilar datos. Donde las células madre van a ser más útiles, en última instancia, van a ser las primeras etapas de una enfermedad donde hay regiones que pueden ser rescatadas y donde las células se colocan en una posición en la que pueden distribuirse por toda la región que necesita ser arreglado. Y ningún ensayo clínico ha cumplido esos [criterios].
Aunque el estudio de seguimiento de PMD reveló algo de mielinización, no hubo mucha, señala Goldman, que no participó en el trabajo. Hay alguna evidencia de remielinización local alrededor de la región de los trasplantes, pero no hubo nada disperso o amplio, y estos pacientes necesitan una remielinización realmente generalizada, dice.
Goldman dice que cree que no hubo más mielinización generalizada y robusta en los pacientes con PMD debido al tipo de célula utilizada. Si bien las células madre neurales pueden dar lugar a oligodendrocitos, astrocitos y neuronas, no son muy eficientes para producir oligodendrocitos, dice. Y, añade, migran poco, lo que es necesario para que tengan efectos generalizados. Por el contrario, las células progenitoras gliales humanas, que se producen a partir de células madre neurales y dan lugar tanto a oligodendrocitos como a astrocitos, son más migratorias, dice Goldman, y por esta razón, el campo se ha alejado de las células madre neurales y se ha acercado a las células progenitoras gliales. para trasplante Goldman tiene sus propios ensayos en proceso utilizando un derivado de células madre neurales para tratar la esclerosis múltiple y la PMD a través de una empresa que cofundó, Oscine Therapeutics.
Otros ensayos están actualmente en marcha. Investigadores de la Universidad de Emory y la Universidad de Michigan, con fondos de la empresa Neuralstem, completaron un estudio de Fase 1 de células madre neurales para tratar la ELA y, según ClinicalTrials.gov, se está realizando un ensayo clínico de Fase 2. Hay un ensayo de fase 2/3 de células madre neurales administradas por vía nasal para tratar la enfermedad de Parkinson que se inscribe en China. Y hay un ensayo de Fase 1 activo para la enfermedad de Parkinson en Australia que utiliza células madre neurales partenogenéticas humanas derivadas de óvulos no fertilizados, en lugar de tejido fetal.
Este año, Snyder recibió una subvención del Instituto de Medicina Regenerativa de California (CIRM). para hacer un trabajo que conduzca a terapias basadas en células para bebés que corren el riesgo de desarrollar parálisis cerebral debido a la asfixia perinatal o la falta de oxígeno y sangre en el útero, dice. Dentro de los primeros días de vida, los investigadores planean hacer imágenes cerebrales para identificar bebés con regiones del cerebro donde las células están lesionadas pero no muertas, dice, y luego trasplantar células madre neurales. Las heridas todavía están muy frescas y las células están como tambaleándose al filo de un cuchillo. Pueden morir o vivir, y las células madre [trasplantadas] crean factores que las impulsan a vivir, dice Snyder. Si eso sucede, la predicción es que a los bebés les irá mucho mejor.
Solo hay una pequeña ventana, cuando las células están dañadas pero no muertas, durante la cual un trasplante de células madre neurales puede funcionar, agrega. Otros ensayos en pacientes mayores con enfermedad más avanzada, sugiere, pueden haber perdido sus ventanas de tratamiento óptimas. Snyder predice que si a los pacientes correctos se les trasplantan las células madre neurales correctas en el momento correcto, creo que, en esas circunstancias, ahora comenzará a ver no solo seguridad sino eficacia real.
Ashley P. Taylor es una reportera independiente que vive en Nueva York. Síguela en Twitter @crenshawseeds y lee su trabajo en ashleyptaylor.com.