Nueva vacuna oral contra la poliomielitis evitará ensayos clínicos clave
ARRIBA: ISTOCK.COM, RANPLETT
Para detener una creciente crisis de poliomielitis, los funcionarios de salud están acelerando el desarrollo de una nueva vacuna oral con planes para aprobación de emergencia y despliegue en regiones con transmisión activa de poliomielitis a partir de junio de 2020. La nueva vacuna, llamada nOPV2, podría poner fin de manera concluyente a los brotes, causados por el virus vivo en la vacuna que vuelve a una forma virulenta. Pero la aprobación acelerada significa omitir las pruebas en el mundo real de los grandes ensayos clínicos.
En cambio, las preguntas clave sobre la efectividad de las vacunas se responderán en el campo.
Las cepas de nOPV se han probado. en un pequeño número de voluntarios y no vemos reversión a la neurovirulencia, dice Vincent Racaniello, virólogo de la Universidad de Columbia, pero cuando se usan para la inmunización masiva de millones de personas, los eventos raros pueden volverse evidentes.
Debido a la brevedad del cronograma de aprobación e implementación, la nOPV2 se puede usar en millones de niños a partir de mediados de 2020.
Las cepas de la vacuna oral contra la poliomielitis, desarrolladas originalmente por Albert Sabin en el 1950, en raras ocasiones puede volver a la virulencia, propagar y paralizar a los niños al igual que la poliomielitis, un fenómeno reconocido por primera vez en 2000. Debido a que la vacuna Sabin había erradicado con éxito el poliovirus de tipo 2 salvaje en 2015, los funcionarios de salud de todo el mundo dejaron de administrarla. año siguiente. Sin embargo, la inmunidad colectiva no se había logrado antes del cese de la vacuna tipo 2, lo que dio una oportunidad para que las personas no inmunizadas se infectaran más tarde con el virus que había comenzado a volverse virulento en las personas que habían recibido la vacuna. Con la transmisión sucesiva a través de los no vacunados, la cepa de la vacuna puede recuperar la virulencia de la poliomielitis salvaje.
Hoy en día, los casos de poliomielitis causados por cepas derivadas de la vacuna superan en número a los causados por el virus salvaje y continúan propagándose sin control, la mayoría recientemente de Filipinas a Malasia. La poliomielitis derivada de la vacuna amenaza a 210 millones de niños en todo el mundo, según la Organización Mundial de la Salud. El uso de la vacuna Sabin tipo 2 propensa a la reversión para combatir los brotes causó más brotes nuevos de los que detuvo, dijo un virólogo de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) a Science a principios de este año.
Cerrando las puertas a la reversión de la poliomielitis
nOPV2, la nueva vacuna oral contra la poliomielitis tipo 2, ha sido diseñada genéticamente para evitar las trampas de la vacuna Sabins. El proyecto está financiado por la Fundación Gates y coordinado por PATH, un desarrollador sin fines de lucro de innovaciones de salud pública, y el trabajo científico se lleva a cabo en el Instituto Nacional de Estándares y Control Biológicos (NIBSC) en el Reino Unido, la Universidad de California, San Francisco, el CDC y la Administración de Alimentos y Medicamentos.
El poliovirus evoluciona fácilmente a cualquier situación que encuentre, dice Andrew Macadam, científico principal de NIBSC y diseñador de nOPV2. A medida que los virus de ARN, la poliomielitis y las cepas de vacunas contra la poliomielitis evolucionan mediante mutación y recombinación. La poliomielitis tiene una polimerasa que no es muy precisa, dice Macadam, por lo que las mutaciones ocurren con frecuencia durante la replicación. Lo que es más importante para una adaptación rápida, la recombinación permite que el virus incorpore hebras de ARN de otros enterovirus de tipo C en huéspedes humanos que permiten aumentar la virulencia. Estos socios incluyen todas las cepas de Sabin y el virus Coxsackie, por ejemplo.
Se requerirían dos eventos de recombinación para superar las salvaguardas modificadas genéticamente de nOPV2, lo que hace que la reversión a la virulencia sea menos probable.
nOPV2 obstruye algunas rutas genéticas clave hacia la patogenicidad, que se cree que están controladas por mutaciones de guardianes. En particular, una mutación de un solo punto en el nucleótido 481 aumenta la neurovirulencia y en realidad ocurre en la mayoría de las personas poco después de la inmunización. El cambio fundamental en 481 hace posible un regreso a la virulencia, según Macadam. La idea del guardián, explica, es que debe volver a 481 antes de que pueda hacer cualquier otra cosa y luego puede incorporar estas otras mutaciones que hacen que la vacuna se vuelva patógena.
Así que los desarrolladores de nOPV2 modificaron 18 nucleótidos. cerca de 481 en el genoma del poliovirus, por lo que la bien conocida sustitución única ya no abre la puerta a la virulencia. Esta salvaguardia, a su vez, está protegida contra el reemplazo total mediante la recombinación mediante la reubicación de un gen necesario para la replicación en otra parte del genoma, de modo que si las modificaciones cercanas a 481 se pierden mediante la recombinación, también se perderá el gen necesario para la replicación. Como resultado, la reversión requiere dos eventos de recombinación en lugar de uno, según Macadam, siendo uno la adquisición de una segunda copia del gen de replicación y el otro la pérdida de las modificaciones relacionadas con 481. Por lo tanto, es menos probable, dice Macadam.
Además, el equipo de Macadams equipó nOPV2 con una polimerasa de mayor fidelidad que introduce menos errores durante la replicación, mientras que otro gen recibió alteraciones para disminuir la propensión del virus a la recombinación.
El riesgo de recombinación de la poliomielitis
Las pruebas hasta ahora validan el nuevo diseño. Un pequeño ensayo clínico de fase 1 en Bélgica con 30 adultos encontró que la nOPV2 era completamente estable frente a la principal mutación del guardián unas tres semanas después de la vacunación. Por lo general, 481 muta dentro de los seis días. Macadam y sus colegas también han llevado a cabo estudios aún no publicados en cultivos celulares que demuestran la estabilidad genética.
No obstante, Macadam dice que es discutible cuánto reducirá la recombinación el diseño de nOPV2. Específicamente, le preocupan los riesgos de recombinación que plantean las cepas Sabin 1 y 3. Antes de que se detuviera la administración de la cepa de la vacuna tipo 2 en 2016, las tres cepas se coadministraban en una sola gota. Macadam advierte contra la coadministración de nOPV2 con Sabin 1 y 3. Simplemente no vería la lógica en hacer eso, dice. La recombinación con las cepas Sabin podría poner a la nOPV2 en el camino de la virulencia. La administración conjunta podría poner en peligro la seguridad de lo que está tratando de hacer, dice Macadam.
Sin embargo, la entrega de vacunas en campañas separadas crea una restricción operativa significativa. Este enigma es real y ya se está viendo, dice el portavoz de la OMS, Oliver Rosenbauer. En partes de Nigeria y la región del lago Chad, algunas campañas de vacunación se llevan a cabo con Sabin 1 y 3, otras solo con Sabin 2. Por lo tanto, eso debe gestionarse logísticamente de manera adecuada.
Además, el alcance que se amplía continuamente de los brotes derivados de vacunas de tipo 2 podrían requerir la administración conjunta a escala continental. En lugar de un uso estrictamente circunscrito de nOPV2 en respuesta a brotes aislados, dice Temitope Faleye, se necesita una campaña de inmunización muy bien coordinada que abarque todo el África subsahariana. Faleye es investigadora del Instituto Nigeriano de Investigación Médica. Debe inmunizar a tantos niños como sea posible para asegurarse de que no haya bolsas de personas que puedan hacer que los virus de la vacuna vuelvan a la senda de la virulencia renovada, lo que sucedió antes y condujo a los brotes actuales.
Incluso si la nOPV2 es Mantenidos alejados de Sabin 1 y 3, no son los únicos socios de recombinación disponibles. La verdadera preocupación aquí son estas especies C [enterovirus] que están circulando, según Faleye. Por defecto, dice, la mayoría de los niños tienen enterovirus en Nigeria y en África subsahariana, donde se están produciendo la mayoría de los brotes mundiales de poliomielitis derivada de la vacuna. Se sabe que alimentan la reversión de las cepas vacunales de Sabin. La investigación de Faleyes ha encontrado casos de poliovirus derivados de vacunas que surgen de dos eventos de recombinación independientes con enterovirus. [E]s un fenómeno que ha sido documentado.
Faleye dice que todavía espera que la nOPV2 se revierta con menos frecuencia que la cepa Sabin 2.
Describe la nOPV2 como hermosa, plausible, y teóricamente basado en ciencia sólida. Pero, dice, cualquiera en el campo sabe que con el diseño actual, no tienes control de la recombinación viral.
La realidad de la prueba de nOPV2
Racaniello, que no participó en el desarrollo de la vacuna, está de acuerdo en que la nOPV2 probablemente será mejor, pero con una salvedad. No hay nada como la fuerza de selección de millones de tripas humanas. El aumento de la aptitud y la virulencia se superponen, por lo que las adaptaciones para sobrevivir a la competencia brutal en el intestino también aumentan la virulencia en la médula espinal, donde la poliomielitis causa daño. Y debido a la reducción del cronograma de aprobación e implementación, nOPV2 se puede usar en millones de niños a partir de mediados de 2020, antes de un ensayo de Fase 2 en Bangladesh, que enfrentará la vacuna contra condiciones del mundo real, como las coinfecciones con otros enterovirus. , podría terminar.
Un ensayo de Fase 2 completado en Panamá arroja poca luz sobre la recombinación con enterovirus. La prevalencia del enterovirus de la especie C no fue un criterio de valoración en el ensayo de Panamá, dice John Konz, de PATH, que dirige el proyecto nOPV2. Es posible que tengamos una idea de los niveles de la secuenciación de virus de próxima generación en muestras de heces, pero esos resultados aún no están disponibles. Además, según Macadam, la tubería de análisis real no sería tan extensa como podría ser si tuviéramos recursos ilimitados.
Racaniello elogia la nOPV2, que se creó utilizando todos los resultados fundamentales que nosotros y otros tenemos. desarrollado a lo largo de los años. Pero cuestiona cuán hermética es la arquitectura nOPV2s contra la reversión. Los guardianes son esenciales para una replicación eficiente, según Racaniello, pero es probable que haya muchos otros además de los pocos que se han identificado. nOPV2 defiende solo contra uno de ellos.
Otra pregunta se cierne sobre el despliegue de nOPV2: ¿la vacuna realmente protegerá contra la poliomielitis? Hasta el momento, los ensayos clínicos han medido los anticuerpos neutralizantes séricos específicos de tipo 2 provocados por la nOPV2. Se cree que la protección se produce cuando los títulos alcanzan ciertos umbrales. ¿Podemos medir las respuestas de anticuerpos en modelos animales y en pruebas clínicas limitadas y decir, esto debería estar bien en las personas? pregunta Racaniello. Creo que eso es lo que esperan la OMS, los CDC y [la] [Fundación] Gates, y todos los demás, dice, y nombra a algunos de los socios clave en la Iniciativa de erradicación mundial de la poliomielitis, que decide e implementa la estrategia de vacunación para la erradicación de la poliomielitis. Eso debería ser suficiente . . . pero no hay nada como ponerlo en manos de las personas para que realmente lo averigüen.
En PATH, no vemos ningún riesgo único para la nOPV2 en comparación con la vacuna actual, dice Konz. La relativa escasez de datos clínicos se compensa con el conocimiento de décadas de uso de la cepa Sabin 2 de la que se deriva la nOPV2. Al final, dice, es una decisión relativa de riesgo-beneficio que tendrán que tomar la OMS, los formuladores de políticas y las autoridades nacionales.
Si bien el esfuerzo de erradicación de la poliomielitis está apostando a que la nOPV2 será una panacea, nada está descartado, según Rosenbauer de la OMS, y se está explorando todo, incluido incluso un posible regreso a la vacuna anterior con las tres cepas originales de Sabin.
Robert Fortner es un periodista independiente con sede en Portland, Oregón. Envíele un correo electrónico a robertwfortner@gmail.com o sígalo en Twitter @robertfortner1.