Estudio en perros reaviva preocupaciones sobre virus utilizados para terapia génica
ARRIBA: ISTOCK.COM, DR_MICROBE
Los virus adenoasociados son vectores populares para administrar terapias génicas a las células de los pacientes porque, según creían los investigadores, la El ADN que llevan estos virus rara vez se inserta en el genoma del huésped. Pero según los resultados presentados el mes pasado (9 de diciembre) en la reunión de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH) en Orlando, Florida, esta suposición puede ser incorrecta. En seis perros que fueron tratados con una terapia génica basada en AAV para el trastorno de la coagulación de la sangre, la hemofilia A, todos portaban el ADN terapéutico dentro de sus genomas y, en algunos casos, el material genético se había insertado cerca de genes que se sabe que juegan un papel en el crecimiento celular, informa Science .
Si bien la integración del ADN terapéutico podría ayudar a garantizar una expresión duradera, el médico y científico David Lillicrap de Queens Universidad que no participó en el trabajo le dice a Science, pero plantea preocupaciones sobre el riesgo de cáncer que representa este vector viral supuestamente seguro. Todavía no sabemos lo suficiente.
Actualmente, la hemofilia generalmente se trata con infusiones de reemplazo de factor de coagulación, pero esto requiere una administración de por vida para mantener la enfermedad bajo control. En la última década, varios ensayos de terapias génicas, muchos de los cuales utilizan el vector AAV, se han mostrado prometedores para proporcionar un tratamiento único que llega a la raíz de la causa de la hemofilia.
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Los indicios de que el ADN transportado por AAV podría integrarse en el genoma del huésped en lugar de formar un bucle de ADN flotante llamado episoma surgieron por primera vez hace unas dos décadas, cuando los estudios comenzaron a demostrar que inyectar a ratones recién nacidos con altas dosis del el virus puede dar lugar a la inserción del transgén. Pero la comunidad de investigación descartó las preocupaciones como relevantes solo para los animales jóvenes y, por lo tanto, no como una preocupación cuando se trataba de tratar adultos con terapia génica.
El nuevo estudio con perros, de Denise Sabatino del Childrens Hospital of Philadelphia and colegas, cuestiona ese despido. Cada uno de los seis perros cuyos hígados fueron investigados por el equipo después de que terminó el estudio de terapia génica original llevaba múltiples inserciones de la carga útil terapéutica: el gen de la proteína del factor VIII que les faltaba a los perros o secuencias reguladoras que también se empaquetaron en la terapia génica. En algunos casos, estas inserciones ocurrieron cerca de genes que se sabe que regulan el crecimiento celular, y algunas de esas células tenían tasas más altas de división, lo que resultó en bolsas de células que contenían las mismas inserciones. Esto apunta a esos cambios genéticos relacionados con AAV como una causa probable del aumento del crecimiento celular, aunque se necesita más trabajo para confirmar que ese es el caso.
A pesar de los cambios genéticos preocupantes, a los perros les fue bien: su los hígados estaban sanos y tenían niveles estables y restaurados del resultado del factor VIIIa, quizás debido en parte a la integración del ADN terapéutico. Aún así, algunos investigadores de terapia génica están preocupados por la posibilidad de que esos grupos de células se conviertan en tumores. ¿Y si el perro viviera otros 5 años? Charles Venditti, del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, que no participó en el proyecto, cuenta a Science. Los investigadores que hablaron con Science enfatizan la importancia de monitorear a los pacientes que han recibido terapia génica administrada por AAV para el cáncer, tal vez por un período de tiempo más largo que los cinco años requeridos por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU.
Jef Akst es editor gerente de The Scientist. Envíele un correo electrónico a jakst@the-scientist.com.
Corrección (15 de enero): el original versión de esta historia afirmaba incorrectamente que los perros del estudio tenían hemofilia B. De hecho, tenían hemofilia A.El científico lamenta el error.