Estudio no encuentra asociación entre el virus del herpes y el Alzheimer

ARRIBA: ISTOCK.COM, RALWEL

Hace unos 30 años, investigadores del Reino Unido descubrieron hebras de ADN del virus del herpes simple 1 en la autopsia muestras de cerebro de pacientes con Alzheimer en niveles mucho más altos que en cerebros sanos, lo que sugiere que la infección viral podría estar involucrada de alguna manera en la enfermedad.

Desde entonces, una serie de estudios ha reforzado la asociación entre la enfermedad de Alzheimer y el HSV1, así como otros patógenos, en particular los herpesvirus HHV6A y HHV6B, pero demostrar la causalidad sigue siendo difícil de alcanzar.

Ahora, en una pantalla extensa de cientos de cerebros enfermos de tres cohortes separadas, una colaboración de investigadores con sede en EE. UU. no informa evidencia de aumento de los niveles de ARN o ADN de HHV6A o HHV6B en tejido de personas con enfermedad de Alzheimer en relación con el de individuos sanos, lo que contradice los resultados de algunos resultados anteriores. Los científicos tampoco lograron encontrar una asociación entre las transcripciones de otros virus que se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer, como el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus, y la enfermedad de Alzheimer, informan hoy (23 de enero) en Neuron.

Estoy muy sorprendida, Ruth Itzhaki, investigadora de la enfermedad de Alzheimer actualmente en la Universidad de Oxford, quien fue una de las primeras en asociar el HSV1 y luego el HHV6 con la enfermedad, escribe a The Scientist en un correo electrónico. Si sus hallazgos son correctos, la ausencia de HHV6 haría improbable, aunque no imposible, cualquier implicación en la enfermedad de Alzheimer, señala.

Varios grupos han informado de la presencia de virus HHV6 en el cerebro de pacientes con Alzheimer, sobre todo en un estudio de Neuron de 2018. En esa investigación, los investigadores habían encontrado niveles más altos de HHV6A en pacientes que en controles sanos, en gran parte basándose en datos de secuenciación de ARN y ADN.

El resultado despertó el interés de Steven Jacobson, jefe de la sección de inmunología viral. en el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, quien dice que estaba desconcertado por ciertos aspectos de la metodología de los otros equipos. No entendí cómo obtuvieron estas observaciones realmente interesantes en ese artículo, le dice a The Scientist. Jacobson y sus colegas decidieron investigar por sí mismos si HHV6A o HHV6B estaban asociados con la enfermedad de Alzheimer.

Ver Herpes Virus implicados en la enfermedad de Alzheimer

El equipo de Jacobson utilizó por primera vez datos de secuenciación de ARN para buscar transcripciones virales. Para ello, hicieron uso de datos que se habían obtenido de dos repositorios diferentes: uno que consta de 301 muestras de cerebro post mortem del Banco de Cerebros de Mount Sinai, el segundo de 600 muestras de cerebro del proyecto de Estudio/Memoria y Envejecimiento de Órdenes Religiosas. Ambas colecciones contenían cerebros de pacientes con la enfermedad de Alzheimer y controles sanos.

[Los resultados] aumentan mi escepticismo acerca de que los virus del herpes en el cerebro sean un agente causal de la enfermedad.

Tara Spires-Jones, Universidad de Edimburgo

Luego, los investigadores utilizaron un algoritmo conocido como Pathseq, que está diseñado para analizar grandes cantidades de datos de secuenciación humana y seleccionar secuencias microbianas, incluidos 118 virus. Curiosamente, este análisis no reveló diferencias estadísticamente significativas en la cantidad de ARN de HHV6A o HHV6B entre cerebros enfermos y sanos en ninguna de las dos cohortes. Por ejemplo, en el grupo de Órdenes Religiosas, se detectó HHV6A en solo uno de los 173 cerebros con enfermedad de Alzheimer confirmada y en uno de los 158 controles de la misma edad. Las pruebas de detección de otros virus, incluido el virus de Epstein-Barr y varios herpesvirus adicionales, tampoco mostraron diferencias significativas entre los cerebros enfermos o los controles.

Luego, con un enfoque diferente, el equipo analizó muestras de ADN que se habían extraído de 708 cerebros sanos o enfermos. (Alrededor de la mitad provino del proyecto Estudio de Órdenes Religiosas/Memoria y Envejecimiento; la otra del Centro de Recursos Cerebrales de Johns Hopkins). Usando una técnica de PCR, buscaron ADN viral HHV6A o HHV6B. Nuevamente, no encontraron diferencias significativas entre las muestras de la enfermedad de Alzheimer y los controles.

Consulte ¿Los microbios desencadenan la enfermedad de Alzheimer?

Tomados en conjunto, los resultados no respaldan una asociación entre los virus HHV6 y enfermedad de Alzheimer, pero tampoco lo descartan, explica Jacobson. La ausencia o los bajos niveles de material viral en el momento de la muerte no significa que los virus no desempeñen un papel durante las primeras etapas de la enfermedad.

Por ejemplo, es factible que inicien la afección y luego dejen de proliferar. y se vuelven latentes a medida que avanza la neurodegeneración, un tipo de situación de atropello y fuga, señala Itzhaki, que no participó en la investigación. Dado que el HHV6 latente produce poco ARN, la probabilidad de detectar transcripciones de [ARN] latentes podría ser muy baja, añade.

Apoyando esta noción, algunos trabajos recientes sugieren que la proteína amiloide, que forma algunos de los característica de la enfermedad de Alzheimer puede formar placas alrededor de virus como el HHV6, posiblemente como una forma de proteger el cerebro contra patógenos. Es posible que este proceso pueda desencadenar la enfermedad, dice Jacobson.

Disparidades en la literatura

Ben Readhead, científico de datos de la Universidad Estatal de Arizona especializado en enfermedades neurodegenerativas que no participó en el nueva investigación pero tiene colaboraciones con dos de sus coautores, dice que está desconcertado por sus hallazgos. Es coautor del estudio de 2018, que detectó una gran cantidad de varias especies virales, incluido el HHV6, en todo el cerebro y las vinculó con diferentes facetas de la patología de la enfermedad de Alzheimer.

Creo que es difícil sacar una conclusión sólida de este estudio sobre si el HHV-6A/B está asociado con la enfermedad de Alzheimer.

Ben Readhead, Universidad Estatal de Arizona

Aunque ese estudio se basó en gran parte de los mismos datos de secuenciación de ARN utilizado por el grupo Jacobsons, los dos equipos reportan resultados dispares. Mientras que en los datos de ARN del Mount Sinai Brain Bank, el equipo de Readheads encontró frecuencias HHV6A que oscilaban entre el 18 % y el 35 % de las muestras y frecuencias HHV6B entre el 15 % y el 31 %, el equipo de Jacobson encontró frecuencias HHV6A o HHV6B que oscilaban entre el 0 % y el 2,2 %. . Otro hallazgo sorprendente es la ausencia de detección informada de varios otros virus neurotrópicos muy comunes dentro del análisis de los conjuntos de datos de secuencia de ARN, señala Readhead en un correo electrónico. (En una carta de diciembre de 2019 en Neuron, otro grupo de investigadores está en desacuerdo con la solidez estadística del estudio de Readheads).

Un motivo de las disparidades podrían ser los diferentes algoritmos que utilizan los equipos utilizado para analizar los datos de secuenciación de ARN. Tal vez la herramienta Pathseq no sea adecuada para detectar concentraciones muy bajas de virus en estado latente, sugiere Readhead. Creo que es difícil sacar una conclusión sólida de este estudio sobre si el HHV-6A/B está asociado con la enfermedad de Alzheimer. . . sin una comprensión más clara de cómo reconciliar las frecuencias inusualmente bajas de HHV-6A/B detectado con una literatura científica diversa que respalda una prevalencia mucho mayor, escribe.

Por otro lado, Tara Spires-Jones de la Universidad de Edimburgo, un neurocientífico especializado en neurodegeneración que no participó en ninguno de los estudios no está sorprendido por los hallazgos del grupo de Jacobson. Pensé que este era un estudio muy sólido. . . . [Los resultados] aumentan mi escepticismo acerca de que los virus del herpes en el cerebro sean un agente causal de la enfermedad, dice ella.

Ella cuestiona si los informes de niveles altos de virus en los cerebros con enfermedad de Alzheimer podrían explicarse por la enfermedad. desencadenando la entrada viral en el cerebro, en lugar de los patógenos que causan la enfermedad. Por ejemplo, podría haber un virus en el cerebro debido a una interrupción de la barrera hematoencefálica causada por una enfermedad, explica.

Para Jacobson, sus hallazgos no son el final de la historia. De hecho, estaban mirando cohortes aún más grandes. . . para ampliar este estudio, dice. La implicación de que un virus esté causalmente involucrado en la enfermedad de Alzheimer es enorme, dice. Aquellos de nosotros que hacemos ensayos clínicos, realmente queremos presentar nuestras pruebas más sólidas antes de pedirles a los pacientes que tomen medicamentos y que realicen este tipo de estudios realmente largos y costosos.

MA Allnutt et al., Detección del herpesvirus humano 6 en casos y controles de la enfermedad de Alzheimer en múltiples cohortes,Neuron, doi:10.1016/j.neuron .2019.12.031, 2020. 

Katarina Zimmer es una periodista independiente que vive en Nueva York. Encuéntrala en Twitter @katarinazimmer.