Daño en el ADN relacionado con el crecimiento excesivo del cerebro en el autismo
ARRIBA: Las células progenitoras neurales derivadas de individuos con trastorno del espectro autista (derecha) muestran un mayor daño en el ADN (indicado como puntos rojos en el ADN etiquetado en azul) en comparación con las derivadas de células típicas individuos (izquierda). INSTITUTO SALK
Los investigadores han demostrado previamente que la proliferación excesiva de las células del cerebro, que puede causar macrocefalia, o cabeza de gran tamaño, está asociada con el autismo. Ahora, los autores de un estudio publicado en Cell Stem Cell la semana pasada (30 de enero) han relacionado ese crecimiento excesivo con el estrés de replicación, el daño posterior del ADN y la disfunción en los nervios. células progenitoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas de pacientes con trastorno del espectro autista.
Es llamativo, Bjoern Schwer, biólogo molecular de la Universidad de California, San Francisco, que estudia la reparación del ADN y la estabilidad genómica en neuronas células y no participó en el estudio, escribe en un correo electrónico a The Scientist. Estos son hallazgos fascinantes con muchas implicaciones para el trastorno del espectro autista y potencialmente también para otros trastornos del neurodesarrollo.
En 2016, un grupo dirigido por Schwer y Frederick Alt del Boston Childrens Hospital demostró que los ratones tienen grupos de roturas de ADN de doble cadena en los genomas de sus células progenitoras neurales. Estos puntos críticos se concentran en genes específicos de los nervios, que tienden a ser más largos que los genes expresados en otros tipos de células y también se han asociado con enfermedades neurológicas.
Rusty Gage, neurocientífico del instituto Salk, Meiyan Wang , un estudiante graduado en el laboratorio de Gage, y sus colegas colaboraron con Alt para explorar si estos mismos grupos dañados aparecerían o no en los genomas de las células progenitoras neurales humanas. Wang fue al laboratorio Alt para aprender cómo mapear rupturas de doble cadena en todo el genoma. Luego, usó la técnica en varias líneas de células progenitoras neuronales que se habían derivado previamente en el laboratorio de Gage: tres de pacientes con trastorno del espectro autista macrocefálico y tres de controles neurotípicos.
Los investigadores descubrieron que, al igual que en ratones, las roturas de doble cadena en las células humanas típicas se concentraron en genes neurales largos y en muchos de los mismos que en los roedores. También determinaron que cuando trataron las células humanas con un fármaco que aceleró su replicación, las células terminaron con aún más daño en el ADN.
Porque el equipo de investigación había demostrado antes que las células de las personas con autismo sobreproliferan incluso sin tratamiento farmacológico, plantearon la hipótesis de que esas células también tendrían más roturas de ADN de doble cadena. De hecho, ese fue el caso, y descubrieron que las células también pasaban menos tiempo en la fase S, la parte del ciclo celular durante la cual las células replican su ADN. Además, se interrumpió la replicación tanto en las células típicas tratadas con fármacos como en las células no tratadas derivadas de personas con autismo: las horquillas de replicación se estancaron con más frecuencia que en las células de control y la maquinaria de replicación y transcripción parecía chocar entre sí.
Tienes una célula que está replicando su ADN y, al mismo tiempo, está transcribiendo ARN de ese mismo ADN, por lo que es un momento vulnerable, explica Gage. Puede imaginar que los genes largos que tienen que transcribir significativamente más que los genes cortos podrían ser potencialmente más vulnerables a una colisión entre la maquinaria asociada con la replicación y la transcripción.
A continuación, los autores demostraron que el estrés de la replicación iba de la mano. de la mano con un aumento en las roturas de ADN de doble cadena en genes que se ha demostrado que desempeñan un papel en el trastorno del espectro autista. Luego demostraron que este daño en el ADN generaba problemas con la migración y las conexiones celulares. Juntos, los hallazgos indican que, en las células progenitoras neuronales derivadas de personas con autismo, la sobreproliferación que causa la macrocefalia conduce al estrés de replicación, que a su vez causa daño en el ADN en los genes asociados con el trastorno del espectro autista y, posteriormente, cambia el comportamiento de las células.
El trabajo proporciona un mecanismo general de cómo mutaciones somáticas específicas podrían estar apareciendo en precursores neurales o, más tarde, en la progenie de estos precursores neurales, y eso podría ser relevante no solo para el trastorno del espectro autista, sino para muchos de otros trastornos neurológicos, dice Alicia Guemez-Gamboa, neurocientífica de la Escuela de Medicina Northwestern Feinberg que no participó en el estudio. Una dirección futura, agrega, incluye determinar si estas rupturas de doble cadena pueden generar mutaciones somáticas durante el desarrollo que luego contribuirán o influirán en la función neuronal.
Wang reconoce que aún no se sabe si este daño en el ADN conduce a un aumento de mutaciones en estas células y, por extensión, si hay un aumento de mutaciones somáticas en pacientes con autismo macrocefálico.
Scott Selleck, biólogo molecular de Penn State que no participó en el estudio, señala que el las personas con autismo de las que se derivaron las células progenitoras neurales tenían un coeficiente intelectual bajo, lo que presenta otra dirección para futuras investigaciones. Sería interesante ver si han encontrado el mismo fenómeno en células de pacientes que no mostraron un cambio tan severo en el coeficiente intelectual pero que aún tenían la clasificación de nivel de investigación de trastorno del espectro autista manifiesto, dice, y agrega que esta línea de investigación podría ser una manera de delinear el papel de los mecanismos que los autores observaron en el trastorno del espectro autista y el bajo coeficiente intelectual.
Determinar si este daño en el ADN es una característica universal del autismo también es de interés para Gage. Los niños con macrocefalia solo representan alrededor del 30 por ciento de los casos de autismo, dice, por lo que los investigadores quieren explorar si el daño en el ADN y la inestabilidad genómica que han observado están presentes en otros tipos de autismo.
M. Wang et al., El aumento de la proliferación de progenitores neurales en un modelo hiPSC de autismo induce la inestabilidad del genoma asociada al estrés de replicación, Célula madre, doi:10.1016/j.stem.2019.12.013, 2020.
Abby Olena es una periodista independiente que vive en Alabama. Encuéntrala en Twitter @abbyolena.