Remdesivir funciona contra los coronavirus en el laboratorio

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El desarrollo de fármacos dirigidos lleva años, pero cuando hay poco tiempo en una pandemia, los científicos y los médicos recurren a productos farmacéuticos que se han utilizado para tratar otras enfermedades. Rápidamente, los médicos ya han implementado una serie de antivirales en un intento de luchar contra el COVID-19 y ahora están llegando los datos de sus estudios. Hasta ahora, los ensayos de los antivirales existentes se han centrado en gran medida en la combinación de medicamentos lopinavir-ritonavir, que son dos inhibidores de la proteasa del VIH aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos, y remdesivir, que se desarrolló originalmente para tratar el virus del Ébola y aún no está aprobado por la FDA.

El último estudio que informa desde la primera línea de la pandemia ha sido decepcionante. Los resultados de un ensayo aleatorizado de lopinavir-ritonavir en 199 adultos hospitalizados con COVID-19 en Wuhan, China, que se publicaron esta semana (18 de marzo) no revelaron ningún beneficio en términos de tiempo hasta la mejoría clínica en los pacientes que recibieron la combinación de medicamentos. frente a un placebo. Los hallazgos son consistentes con un estudio publicado en enero de este año que mostró que una combinación de lopinavir-ritonavir e interferón beta no redujo la lesión pulmonar en un modelo de ratón del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y solo redujo modestamente los niveles de virus en los pulmones en uno de dos experimentos.

En ese mismo estudio, remdesivir fue mucho mejor para inhibir el coronavirus que causa MERS en cultivo celular y mejorar los síntomas respiratorios en los animales, lo que indica que puede ser una mejor opción para tratar el SARS- CoV-2.

Lopinavir y ritonavir son ambos inhibidores de la proteasa desarrollados específicamente para tratar el VIH. Remdesivir, por otro lado, es un antiviral de amplio espectro. Inicialmente se desarrolló para tratar el Ébola, pero es un análogo de nucleótido que imita a la adenosina, uno de los componentes básicos del genoma de cualquier virus de ARN. Los medicamentos que actúan como análogos de nucleótidos interfieren con la ARN polimerasa dependiente de ARN, la enzima que usan los virus para copiar sus genomas, dice Matthias Gtte, bioquímico de la Universidad de Alberta. Si se dirige a esta enzima, el virus ya no puede replicarse, por lo que es un objetivo muy lógico para empezar.

Hemos trabajado mucho en coronavirus con remdesivir, pero la gran pregunta es: ¿hace todo de los datos que generamos en el SARS y en el MERS y en el MHV, nuestro coronavirus modelo, ¿eso se traduce en este nuevo virus?

Maria Agostini, Universidad de Vanderbilt

Hay tres COVID-19 en curso ensayos clínicos en lugares de China y los Estados Unidos para remdesivir, que es fabricado por la compañía farmacéutica Gilead. Los médicos en los EE. UU. también han tratado a pacientes con el medicamento bajo la política de uso compasivo de la Administración de Drogas y Alimentos, y aunque no está claro si fue debido al tratamiento con remdesivir, al menos un paciente se recuperó.

Remdesivir se ha mostrado prometedor para inhabilitar los coronavirus en el laboratorio, también. Investigadores dirigidos por la Universidad de Vanderbilt Mark Denison y la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hills Ralph Baric demostraron en 2017 que remdesivir (entonces conocido como GS-5734) podría inhibir la replicación de los coronavirus que causan tanto el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) como el MERS en células pulmonares humanas. Los autores también encontraron que el fármaco redujo la carga viral y mejoró la función respiratoria en un modelo de ratón con SARS. Un año después, los miembros del mismo equipo de investigación publicaron otro estudio que muestra que la eficacia de los remdesivirs se basa en que los coronavirus tengan una ARN polimerasa dependiente de ARN intacta.

Buscábamos compuestos que pudieran inhibir ampliamente los coronavirus y el ARN- La ARN polimerasa dependiente es, si no la proteína más conservada en los coronavirus, definitivamente entre las dos primeras, lo que la convierte en un buen objetivo para los antivirales de amplio espectro, dice Maria Agostini, postdoctorado en el laboratorio de Denison.

Un nuevo trabajo de Gtte y sus colegas publicado el 24 de febrero en el Journal of Biological Chemistry indica que el fármaco, al que se refieren como un inhibidor análogo, ejerce estos efectos sobre la polimerasa del coronavirus MERS a través de la cadena de ARN retardada. terminación. Esto significa que cuando la polimerasa viral incorpora el análogo en lugar del nucleótido natural, agrega tres nucleótidos más y luego se detiene. Cuando no puede copiar su genoma, el virus no puede reproducirse y enfermar a su huésped. Ellos plantean la hipótesis de que los tres nucleótidos adicionales pueden proteger al fármaco de ser eliminado por la enzima exonucleasa del coronavirus.

En el mismo estudio, los investigadores encontraron que la polimerasa MERS incorporó el imitador con mayor frecuencia que el nucleótido natural. . Esto contrasta con la polimerasa del ébola, que demostraron en 2019 que selecciona el trifosfato de adenosina unas cuatro veces más que el remdesivir.

Cuanto más a menudo se utilice el inhibidor en lugar de la contraparte natural, más posibilidades tendrá para una inhibición eficaz. Un requisito previo para la inhibición es que el inhibidor necesita ingresar al ARN recién sintetizado, y el hecho de que estas polimerasas MERS sean descuidadas y realmente no puedan distinguir muy bien entre la contraparte natural y el inhibidor, eso es una ventaja, explica Gtte.</p

Su equipo ya comenzó a investigar cómo la polimerasa del SARS-CoV-2 interactúa con el fármaco. Este trabajo y los estudios de cultivos de animales y células de otros grupos que muestran una inhibición potente de MERS con remdesivir hacen que Gtte se sienta cautelosamente optimista de que remdesivir podría funcionar para el SARS-CoV-2, pero todavía hay muchas preguntas abiertas. Y otros científicos también han comenzado a investigar los efectos del remdesivir en el SARS-CoV-2. En una carta publicada en Cell Research el 4 de febrero, remdesivir bloqueó la infección por coronavirus en células humanas y de mono.

Hemos trabajado mucho en coronavirus con remdesivir, pero la gran pregunta es: todos esos datos que hemos generado en SARS y en MERS y en MHV, nuestro coronavirus modelo, ¿se traducen en este nuevo virus? pregunta Agostini. Ella señala los resultados positivos del estudio Cell Research , pero si eso es cierto en los animales y, en última instancia, si eso es cierto en las personas, todavía tenemos que hacer los experimentos.

Abby Olena es una periodista independiente que vive en Alabama. Encuéntrala en Twitter @abbyolena.