Los medicamentos para la presión arterial señalan el camino hacia un posible tratamiento para la COVID-19
ARRIBA: Una proteína de pico de coronavirus (roja) se une a un receptor ACE2 (azul) en esta ilustración. ISTOCK.COM, SELVANEGRA
Durante las últimas semanas, las revistas de investigación han estado publicando informes sobre la conexión entre los medicamentos que reducen la presión arterial alta y el COVID-19. La preocupación es que los medicamentos podrían aumentar la abundancia del receptor que el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, usa para ingresar a las células. El aumento de los niveles de estos receptores ACE2 en las células pulmonares y cardíacas podría dar al virus más puntos de entrada celular para atacar y potencialmente hacer que los síntomas de la enfermedad sean más graves.
Es una hipótesis que es importante probar, señala Carlos Ferrario, profesor de cirugía general en la Escuela de Medicina Wake Forest que se especializa en la investigación de medicamentos antihipertensivos.
Hasta ahora, los datos que respaldan la conexión entre los medicamentos para la presión arterial, específicamente, la enzima convertidora de angiotensina ( Los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) y el COVID-19 son escasos. Sin embargo, la cobertura mediática de la conexión ha llevado a los pacientes a los que se les recetaron los medicamentos a llamar a sus médicos para preguntarles si deberían dejar de tomarlos. En respuesta, varias asociaciones médicas, incluido el Colegio Estadounidense de Cardiología, la Asociación Estadounidense del Corazón, la Sociedad Estadounidense de Insuficiencia Cardíaca y la Sociedad Europea de Cardiología, han emitido pautas que dicen que los pacientes no deben dejar de tomar los medicamentos antihipertensivos porque no hay evidencia que respalde la afirmación de que causan infecciones más graves por SARS-CoV-2. El colega Ashish Verma investigó la literatura para abordar la confusión e informó el 24 de marzo en JAMA que no hay evidencia definitiva que sugiera que los inhibidores de la ECA y los BRA aumentan la gravedad de la COVID-19. 19 Otro equipo de médicos, que escribió en la edición del 30 de marzo del New England Journal of Medicine, llegó a la misma conclusión.
En lugar de empeorar los síntomas de COVID-19, algunos medicamentos antihipertensivos en realidad pueden reducir la gravedad de las infecciones y, por lo tanto, podrían usarse para tratar la enfermedad, dicen ambos grupos de médicos. Una mirada más cercana a los mecanismos subyacentes de los medicamentos también ha impulsado otra idea sobre cómo tratar el COVID-19, dar a los pacientes la enzima ACE2 como señuelo para alejar al SARS-CoV-2 de sus células. Una empresa de biotecnología que desarrolla un enfoque de este tipo utilizando ACE2 recombinante recibió la aprobación regulatoria hoy (2 de abril) para comenzar ensayos clínicos en pacientes con COVID-19.
Es una idea muy interesante, David Kass, cardiólogo de la Escuela Johns Hopkins. de Medicina le dice a El Científico. Obviamente, si el virus se une a esta forma de ACE2 que flota en el torrente sanguíneo y no está adherida a una célula, no podrá multiplicarse ni dañar las células.
Cómo actúa ACE2 en el cuerpo
La idea del señuelo ACE2 se remonta a los primeros trabajos sobre el receptor realizados por Josef Penninger, un inmunólogo molecular de la Universidad de Columbia Británica. Hace aproximadamente 20 años, trabajaba como investigador en el Instituto del Cáncer de Ontario cuando clonó ACE2 y comenzó a probar lo que hace.
Un investigador principal del laboratorio pensó el trabajo fue una pérdida de tiempo, recuerda Penninger, diciéndole que los científicos ya sabían todo lo que necesitaban saber sobre el sistema renina-angiotensina, que regula la presión arterial y el equilibrio de líquidos y electrolitos. El investigador principal agregó que ACE2, que está asociado con el sistema, era tan aburrido que Penninger debería dejar de trabajar en él antes de arruinar su carrera. En ese momento, fue un comentario doloroso de escuchar, pero hizo que Penninger estuviera aún más decidido a comprender la función biológica de ACE2. Es divertido ahora, dice.
Los medicamentos antihipertensivos llamados ARB interrumpen la vía que conduce a la constricción de los vasos sanguíneos al evitar que la angiotensina II se una al receptor AT1. Esta angiotensina ahora disponible es luego procesada por ACE2 (no se muestra) en la forma que conduce a la dilatación de los vasos sanguíneos. Los inhibidores de la ECA funcionan bloqueando la producción de angiotensina II.wikimedia, Gudridur Steingrimsdottir
Con el tiempo, él y otros comenzaron a desentrañar cómo funciona la ACE2 dentro del sistema de la renina-angiotensina. El sistema comienza con una hormona secretada por los riñones llamada renina que escinde la hormona peptídica angiotensinógeno en angiotensina I. Ese producto de escisión luego se convierte en una versión de angiotensina II por ACE, la enzima convertidora de angiotensina. Esa versión se une al receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1), en la superficie de los vasos sanguíneos, los pulmones y las células del corazón, entre otras células del cuerpo. Donde esas moléculas se encuentran, los vasos sanguíneos se contraen y la presión arterial aumenta, lo que puede contribuir al síndrome de dificultad respiratoria aguda.
Aquí es donde interviene ACE2. La enzima escinde un aminoácido de la angiotensina II para crear angiotensina 1-7, que dilata los vasos sanguíneos, reduce la inflamación e inactiva la angiotensina II antes de que llegue al receptor AT1 de una célula.
Siempre que hay una hormona que tiene una determinada interacción en el cuerpo, a menudo hay otra hormona para contrarrestarlo, dice Patel. ACE2 contrarresta a ACE, y el cuerpo trata de mantener esos dos en equilibrio para mantener las cosas bajo control. en forma de angiotensina II que contrae los vasos sanguíneos, lo que lleva a una presión arterial más baja. Los ARB evitan que la angiotensina II se una a los receptores AT1, por lo que ACE2 la metaboliza, lo que también reduce la presión arterial.
En realidad, sabemos mucho sobre ACE2 y su biología, dice Penninger. Deberíamos seguir los datos.
Un impulso de ACE2 podría distraer al coronavirus
Penninger publicó su trabajo sobre la biología de ACE2 en 2002, justo antes del brote de SARS en 2003. Después de que el virus infectara a los humanos y comenzara a propagarse, un equipo de Boston publicó las primeras pistas sobre cómo el SARS-CoV se dirige a la ACE2 para ingresar a las células humanas. Había otros receptores propuestos como puntos de entrada en ese momento, pero la mención de ACE2 llamó la atención de Penningers.
Comenzó un estudio en ratones y en 2005 publicó la primera evidencia definitiva de que el SARS-CoV usa ACE2 para infectar sus células anfitrionas. En el mismo estudio, Penninger y sus colegas demostraron que el virus reduce la abundancia de ACE2, lo que da como resultado niveles elevados de angiotensina II, lo que a su vez provoca insuficiencia pulmonar aguda. El trabajo reveló qué hizo que el SARS-CoV fuera tan letal, dice.
Según los datos, el equipo de Penningers argumentó que administrar una proteína ACE2 recombinante podría engañar al virus para que se una a ella, en lugar de a los receptores ACE2 reales. Esto podría proteger a los receptores endógenos y permitirles continuar funcionando para contrarrestar la ECA e, idealmente, proteger el pulmón y el corazón del daño durante una infección viral.
Penninger ha estado trabajando en el desarrollo de un Terapia con proteína ACE2 durante 15 años. Primero lo probó en ratones después de haber inhalado ácido; el tratamiento con ACE2 evitó que los animales desarrollaran una lesión pulmonar aguda. Otros estudios mostraron que las proteínas recombinantes podrían usarse para tratar la insuficiencia cardíaca y, finalmente, la investigación condujo a ensayos clínicos para probar la seguridad de ACE2 en humanos.
Hasta ahora, los primeros ensayos clínicos del fármaco han demostrado que no tiene efectos secundarios dañinos en humanos sanos o en pacientes con insuficiencia pulmonar. (Penninger no participó en la realización del ensayo clínico).
El siguiente paso es ver si la enzima recombinante puede intervenir en una infección por SARS-CoV-2. En un estudio publicado hoy en Cell, el grupo de Penningers muestra que el fármaco puede reducir la carga viral del SARS-CoV-2 en modelos experimentales en un factor de 1000 a 5000. Hoy, Apeiron Biologics, la compañía de biotecnología que Penninger fundó en 2005, también recibió la aprobación regulatoria para comenzar los ensayos clínicos para probar el medicamento en pacientes con síntomas graves de COVID-19, lo que, dice, podría ocurrir a fines de la próxima semana. .
Aumentar la ACE2 usando BRA en su lugar
El trabajo inicial de Penninger sobre el SARS-CoV es parte de lo que provocó la discusión entre los médicos sobre la seguridad de los inhibidores de la ECA y ARB, que regulan los niveles de angiotensina II directamente oa través de su receptor celular. Otro estudio relacionado con los antihipertensivos que llamó la atención de los médicos fue el realizado por Ferrario hace más de una década. La administración de inhibidores de ACE o ARB a ratas condujo a una mayor actividad de ACE2 en los corazones de los animales, exactamente donde los científicos y los médicos no querrían que se dirigieran más receptores de ACE2 para el SARS-CoV-2. O al menos, eso es lo que uno podría pensar.
Pero el trabajo preliminar de Penningers de 2005 implica que aumentar los niveles de ACE2 a través de medicamentos antihipertensivos podría tratar los síntomas de la infección por SARS-CoV-2, y los BRA son más prometedores que los inhibidores de la ECA. .
Los inhibidores de la ECA reducen los niveles de angiotensina II y, cuando lo hacen, hay menos sustrato para metabolizar la ACE2, lo que podría dejar a la enzima inactiva y, por lo tanto, expuesta al ataque del SARS-CoV-2. Eso es parte del argumento que algunos investigadores estaban haciendo sobre los inhibidores de la ECA que contribuyen a la infección por COVID-19. Sin embargo, no hay datos que demuestren que eso suceda, dice Penninger. Aún así, argumenta, la forma en que los inhibidores de la ECA funcionan en el cuerpo, liberando ACE2 en las células para la orientación viral, los descarta como posibles tratamientos contra el COVID-19.
Desafortunadamente para el país, iban a tienen muchos casos de COVID-19. Los grupos ahora están tratando de iniciar estos estudios epidemiológicos para que podamos obtener respuestas.
David Kass, Facultad de Medicina de Johns Hopkins
Usar BRA para combatir el virus es un enfoque más prometedor. Como mostró el equipo de Penningers, el SARS-CoV redujo la abundancia de ACE2, lo que provocó hipertensión e insuficiencia pulmonar en ratones. Si los ARB aumentan la expresión de ACE2, eso podría contrarrestar los efectos de la infección. La hipótesis es preliminar en este punto, dice David Gurwitz, genetista con experiencia en farmacología en la Universidad de Tel Aviv. Describió la idea, que parece paradójica, el 4 de marzo en un artículo de revisión publicado en Drug Development Research. La principal diferencia entre los inhibidores de la ECA y los ARB es que los primeros simplemente liberan los receptores ACE2 existentes, mientras que los últimos conducen a un aumento en la cantidad de receptores, lo que permite que más angiotensina II se convierta en angiotensina 1-7. Eso dilataría los vasos sanguíneos y reduciría la inflamación, contrarrestando cualquier estado hipertensivo causado por una infección viral.
En análisis clínicos diseñados para garantizar que los ARB no dañen a los pacientes con COVID-19, investigadores en China han publicado datos preliminares sobre medRxiv apoyando la hipótesis. En el estudio, el equipo rastreó los resultados de salud de 511 pacientes que tomaban medicamentos para afecciones cardíacas y que luego se infectaron con el SARS-CoV-2. Los pacientes tomaron inhibidores de la ECA, ARB u otros medicamentos que redujeron su presión arterial. Los resultados mostraron que los pacientes mayores de 65 años que tomaban ARB tenían un riesgo menor de desarrollar daño pulmonar grave que los pacientes de la misma edad que no tomaban los medicamentos, pero no hubo suficientes datos para hacer un análisis similar para los inhibidores de la ECA. El trabajo revela que no había peligro para los ARB y que puede haber beneficios, pero como siempre, se necesitan más datos, dice Kass.
Una forma de recopilar esos datos a mayor escala, explica Gurwitz, sería sería analizar muchos más registros de salud de pacientes con COVID-19 para ver si habían estado tomando BRA antes de la infección por SARS-CoV-2, luego comparar la gravedad de la infección en esos pacientes y qué tan bien se recuperaron con los síntomas de los pacientes con COVID-19 que no tomando los medicamentos.
Gurwitz también recomienda que los investigadores comparen el porcentaje de personas medicadas crónicamente con diferentes medicamentos antihipertensivos en la población general con el porcentaje de ellos entre los ingresos hospitalarios por COVID-19. Este tipo de análisis también podría realizarse con muchos otros medicamentos aprobados, señala, no solo con los BRA.
Los médicos del Hospital Universitario de Zúrich ya han iniciado un registro de pacientes para realizar este tipo de análisis informáticos de la salud. , y médicos e investigadores de la Escuela de Medicina Johns Hopkins y otras escuelas de salud pública en los EE. UU. han estado discutiendo la viabilidad de comenzar estos estudios.
Desafortunadamente para el país, vamos a tener muchos casos de COVID-19. casos, dice Kass. Los grupos ahora están tratando de iniciar estos estudios epidemiológicos para que podamos obtener respuestas.