Científicos buscan debilidades en la proteína pico del SARS-CoV-2
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Las características visuales del coronavirus, esas protuberancias protuberantes que sobresalen en todas direcciones, son las teclas que utilizan para entrar en las celdas. Estas llamadas proteínas de punta se unen a las células, en el caso del SARS-CoV-2, células humanas para iniciar la infección. Para evitar que eso suceda, los científicos de todo el mundo se están enfocando en la espiga para revelar cómo funciona y encontrar posibles debilidades para explotar.
La estructura de la espiga en sí está compuesta de tres proteínas. En la parte superior se encuentra el punto en el que la partícula viral capta una enzima en la superficie de las células humanas conocida como receptor ACE2. para unirse al receptor ACE2 en células humanas Folding@home y Maxwell Zimmerman
Este punto debe estar en una posición abierta o hacia arriba, flexionado y listo para unirse al receptor de la célula huésped, dice Rommie Amaro, químico biofísico en la Universidad de California, San Diego. Una animación publicada en línea por Greg Bowman, biofísico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, revela que esto parece una criatura que abre las fauces.
Pero en muchas ilustraciones que se han hecho hasta ahora del SARS-CoV -La estructura de 2 espigas, una característica importante que falta en gran medida, dice Amaro.
La estructura está cubierta de azúcares conocidos como glicanos. Se cree que disfrazan el virus para el sistema inmunitario humano, haciéndolo parecer una célula inofensiva, dado que a menudo también están recubiertas de azúcares. En los diagramas y modelos tridimensionales de la estructura de picos del coronavirus, los glucanos generalmente se representan como pequeños nódulos rechonchos, pero en realidad son más borrosos y más obstructivos que eso, dice Amaro.
Lo protegen literalmente como un escudo físico, explica. Los glicanos son tan protectores, de hecho, que la proteína espiga podría tener que flexionarse hacia arriba y hacia afuera simplemente para atravesarlos y unirse a ACE2 en las células humanas. Cualquier anticuerpo que se dirija a la estructura de la espiga tendrá que encajar entre los glucanos y adherirse a la propia proteína espiga.
Una animación que muestra la proteína espiga del SARS-CoV-2 (gris) con glucanos esparcidos por su superficie. La estructura se sacude, lo que podría afectar la forma en que los anticuerpos u otras moléculas se unen a ella. Lorenzo Casalino, Zied Gaieb y Rommie Amaro, UC San Diego. dice Amaro.
Para modelar qué tipo de recubrimiento defensivo dan los glicanos al pico de SARS-CoV-2, Amaro ha utilizado datos de espectrometría de masas sobre la proteína del pico, que se publicó recientemente en una preimpresión publicada el bioRxiv 28 de marzo. Esto reveló la ubicación de los glicanos con más detalle de lo que estaba disponible anteriormente.
Una animación que Amaro publicó en línea recientemente muestra cómo los glicanos cubren la espiga y también se sacuden , lo que puede afectar aún más su capacidad para mantener los anticuerpos fuera de la estructura. En el video, la espiga sobresale de la membrana lipídica del virus, que se muestra en rosa.
Chris Oostenbrink, experto en modelado molecular de la Universidad de Recursos Naturales y Ciencias de la Vida, está realizando un trabajo similar. Viena. Explica que su método consiste en usar una base de datos de formas de glicanos y compararlas con lo que se sabe sobre la forma de la estructura de picos del coronavirus: un rompecabezas molecular.
Básicamente, los ponemos todos, observamos cuáles los que encajan y tomamos el modelo que mejor se ajusta como ejemplo representativo, dice. Una ilustración de su estudiante de posgrado, Jan Walther Perthold, muestra los glicanos como manchas rosadas difusas que cubren la estructura de la espiga. Al igual que el modelo de Amaros, esto revela cuán prevalentes son los glucanos y que presentan un serio obstáculo para cualquier anticuerpo que de otro modo podría unirse con el pico.
Al mapear el escudo de glicanos, los científicos deberían encontrarlo más fácil para encontrar la clavija de anticuerpo correcta en las ranuras a través de los agujeros, dice Amaro. Se podría diseñar una vacuna, por ejemplo, para provocar que el sistema inmunitario de una persona genere anticuerpos que se adhieran con éxito a la estructura de la espiga e interrumpan su mecanismo de apertura o impidan que se adhiera a ACE2. Piense en ello como meter una llave en una máquina para que deje de funcionar según lo previsto, sugiere Amaro.
Nuestra primera modelo de la proteína Spike del SARS-CoV-2 en complejo con el receptor ACE2 humano, con glicosilación de complejo completo añadida. @PertholdJW hizo este modelo usando métodos desarrollados por @AysegulTurupcu pic.twitter.com/R1tqi9t9Qc
Chris Oostenbrink (@mms_boku) 27 de marzo de 2020
Un estudio publicado en Science el 3 de abril revela que un anticuerpo particular, CR3022, puede unirse a la proteína de pico SARS-CoV-2. Este anticuerpo se aisló en 2006 de un paciente que se había recuperado del SARS y es mucho más capaz de atacar el virus SARS-CoV, que causó el brote de SARS en 2003.
En las pruebas de laboratorio, el los investigadores mezclaron el anticuerpo con SARS-CoV o SARS-CoV-2 in vitro. El anticuerpo no logró neutralizar el SARS-CoV-2, lo que sugiere que no se une tan bien al nuevo virus. Es un arma más antigua, después de todo, no adaptada específicamente al objetivo del SARS-CoV-2.
Los autores del artículo de Science escriben que creen que el anticuerpo aún podría ser efectivo contra el nuevo coronavirus in vivo, pero se necesitan más experimentos para demostrarlo.
Es un trabajo interesante, dice Jeremy Rossman, un virólogo de la Universidad de Kent que no participó en el estudio. Señala que los datos muestran cómo el anticuerpo CR3022 se une en un lugar ligeramente por debajo del punto donde la proteína del pico del SARS-CoV se une a las células huésped. Esto significa que claramente no funciona bloqueando físicamente la unión.
No está cien por ciento claro cómo este anticuerpo neutraliza y detiene el virus, agrega.
Más prometedor, quizás, es un trabajo de investigadores que descubrieron que los anticuerpos aislados de una llama podrían neutralizar el SARS-CoV-2 in vitro cuando esos anticuerpos se fusionaron con anticuerpos humanos, una especie de ataque de dos frentes. En una preimpresión publicada en bioRxiv el 28 de marzo, el equipo detrás del trabajo escribe que el anticuerpo dual especialmente diseñado funciona agarrando el sitio de unión en la punta de la estructura de pico que se dirige a las células huésped, bloqueando efectivamente infectarlos.
Los autores también proponen que se podría administrar un tratamiento a través de un aerosol para que los pacientes lo inhalen. De esa forma, los anticuerpos podrían ser inhalados directamente al sitio de la infección.
Existen otros enfoques. Varias empresas farmacéuticas han lanzado proyectos para desarrollar anticuerpos clonados en laboratorio. GlaxoSmithKline, por ejemplo, está utilizando anticuerpos aislados de un paciente con SARS para averiguar si podrían ser efectivos contra el COVID-19.
Los anticuerpos u otras moléculas también podrían obstaculizar el SARS-CoV-2 de otras maneras que apuntar a la estructura de picos. Podrían, por ejemplo, evitar que la proteína furina del cuerpo humano interactúe con el virus. Esto sería útil porque los investigadores han sugerido que la furina ayuda a que las dos subunidades de las estructuras de pico se separen entre sí, un proceso que permite que el virus se abra y entre en las células huésped. Furin es abundante en el cuerpo humano, lo que significa que proporcionamos un entorno ideal para que el SARS-CoV-2 nos infecte. Una molécula que separa la furina del virus podría detener el patógeno en seco y algunos equipos están evaluando actualmente si un inhibidor de furina podría hacer esto.
Independientemente de lo que usemos para atacar la proteína del pico, debemos tener cuidado. , dice Akiko Iwasaki, inmunobióloga de la Escuela de Medicina de Yale. Los científicos deben determinar qué anticuerpos se unen a la estructura de la espiga, pero también deben asegurarse de que no desencadenen una respuesta inmunitaria negativa. Ella señala un artículo publicado en JCI Insight el año pasado que mostró cómo los anticuerpos en macacos infectados con SARS-CoV, el virus que causó el brote de SARS de 2003, podrían a veces exacerban la enfermedad en lugar de sofocarla.
En los macacos, un anticuerpo anti-pico estimuló las células sanguíneas llamadas macrófagos para causar inflamación en los pulmones de los primates. Los autores notaron que los pacientes que murieron a causa del SARS tenían los pulmones inflamados de manera similar.
Me temo que eso podría ser lo que está pasando [con el SARS-CoV-2], dice Iwasaki. Los tipos realmente malos de enfermedades no ocurren durante unas dos semanas. Ahí es cuando aparecen los anticuerpos.
Si los científicos identifican anticuerpos que no desencadenen una reacción inmunológica peligrosa, podría ser posible proporcionarlos a los pacientes infectados para ayudarlos a superar el COVID-19, dice Rossman. Pero sería incluso mejor si pudiéramos encontrar, por ejemplo, un péptido que impulse la producción de tales anticuerpos para inmunizar a las personas antes de que contraigan la enfermedad.
Chris Baraniuk es un periodista científico independiente con base en en Irlanda del Norte. Encuéntralo en Twitter en @chrisbaraniuk.