Una vieja vacuna contra la tuberculosis encuentra nueva vida en los ensayos de coronavirus
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Una de las vacunas más antiguas podría protegernos contra nuestra nueva enfermedad infecciosa, COVID-19. La vacuna se ha administrado a los bebés para protegerlos contra la tuberculosis durante casi un siglo, pero se ha demostrado que también los protege de otras infecciones, lo que llevó a los científicos a investigar si puede proteger contra el coronavirus.
Este bacilo La vacuna de Calmette-Gurin (BCG), que lleva el nombre de dos microbiólogos franceses, consiste en una cepa viva debilitada de Mycobacterium bovis, prima de M. tuberculosis, la bacteria que causa la tuberculosis. La BCG se ha administrado a más de 4 000 millones de personas, lo que la convierte en la vacuna más administrada a nivel mundial.
Debido a que la BCG protege a los bebés contra algunas infecciones virales además de la TB, los investigadores decidieron comparar datos de países con y sin vacunación obligatoria con BCG para ver si las políticas de inmunización están vinculadas al número o la gravedad de las infecciones por COVID-19. Un puñado de publicaciones preliminares en los últimos dos meses señalaron que los países con un programa de vacunación BCG en curso están experimentando tasas de mortalidad más bajas por COVID-19 que aquellos que no lo tienen.
Estos efectos no específicos [de BCG ] son más fuertes cuando observamos los resultados de infecciones respiratorias.
Christine Stabell Benn, Universidad del Sur de Dinamarca
Un estudio, por ejemplo, encontró que la BCG obligatoria se asoció con un ascenso significativamente más lento en ambos casos confirmados. casos y muertes durante el primer período de 30 días de un brote. Otro modeló la mortalidad en dos docenas de países e informó que aquellos sin vacunación universal con BCG, como Italia, EE. UU. y los Países Bajos, se vieron más gravemente afectados por la pandemia que aquellos con vacunación universal.
A La desventaja de las preimpresiones es que muestran una correlación estadística, no causa y efecto. Hay muchas fuentes de sesgo inherentes a estas comparaciones entre países, advierte Zo McLaren, profesora de salud pública en la Universidad de Maryland. Por ejemplo, dice, es más probable que los tipos de países que implementan la vacuna BCG también tomen medidas proactivas para proteger a su gente contra el COVID-19, como las órdenes de refugio en el lugar. McLaren dice que puede pensar en casi 20 fuentes de sesgo en estos estudios. En otro ejemplo, es más probable que aquellos que reciben una vacuna BCG hayan tenido un mejor comienzo en la vida, lo que los coloca en una trayectoria más saludable. Los estudios no pueden dar cuenta de todos los factores de confusión.
La epidemióloga Christine Stabell Benn de la Universidad del Sur de Dinamarca ha estudiado la vacuna BCG durante las últimas dos décadas e informó que reduce la mortalidad infantil general por enfermedades infecciosas. Ella advierte contra leer demasiado en los documentos preliminares. Este es el tipo de evidencia más débil que tenemos en nuestra pirámide de evidencia, dice ella. Simplemente vincula la prevalencia de una cosa con la prevalencia de otra.
Pero en lugar de descartar la idea de que los BCG se vinculan con menos casos o muertes de COVID, dice que hay buenas razones para considerarlo seriamente. Ella tiene evidencia más directa de que la vacuna BCG puede preparar nuestro sistema inmunológico para las infecciones virales. Y una serie de ensayos clínicos ahora han comenzado a investigar si una inyección de BCG administrada a las personas con mayor riesgo de contraer la infección puede protegerlos de la enfermedad.
Evidencia de que la BCG protege contra otras infecciones
El trabajo de Benn se encuentra entre las pruebas acumuladas, como se detalla en un artículo de revisión reciente, de que la vacunación infantil con BCG protege contra otras enfermedades, los llamados efectos secundarios. Gran parte de la evidencia para respaldar los nuevos estudios clínicos se basa en los ensayos realizados por su grupo y en el trabajo de Mihai Netea del Centro Médico de la Universidad de Radboud en los Países Bajos, quien ideó una explicación mecánica de por qué el BCG, diseñado para frustrar una infección bacteriana, podría estimular el sistema inmunológico. respuestas a los virus.
Un estudio en 2000 dirigido por el cónyuge de Benn y colaborador de mucho tiempo Peter Aaby en el Proyecto de Salud Bandim informó una reducción significativa en la mortalidad que fue mucho mayor de lo que podría explicarse al prevenir la tuberculosis en bebés que recibieron BCG en Guinea-Bissau. Y un estudio de 2005 encontró una reducción en las infecciones del tracto respiratorio inferior en bebés vacunados con BCG en el mismo país. En estudios posteriores, incluido uno publicado en 2017, Benn y Aaby asignaron al azar a miles de niños con bajo peso al nacer en este país de África occidental para recibir BCG justo al nacer o vacunarse a las seis semanas de edad, que es la práctica habitual allí. Hubo una reducción de un tercio en la mortalidad neonatal en aquellos que recibieron BCG [antes] dice Benn. Los beneficios provinieron principalmente de tasas reducidas de enfermedades respiratorias y septicemia en los bebés, agrega.
En Guinea-Bissau, los investigadores también compararon a los niños que desarrollaron una cicatriz después de la vacunación con aquellos que recibieron la vacuna pero no desarrollaron una cicatriz. La cicatriz indica una respuesta inmunitaria adecuada a la vacuna. En 2003, Aaby y sus colegas informaron una mortalidad significativamente menor en niños con una cicatriz de vacuna. En un metanálisis posterior de estudios similares, sugirieron que se debe considerar el efecto de revacunar a los niños con cicatriz negativa.
Observamos una reducción de más del 40 % en la mortalidad general entre los que tenían cicatriz, en comparación con aquellos que no tenían cicatriz, dice Benn.
Benn dice que tiene la esperanza de que BCG pueda ofrecer algunos beneficios contra el COVID-19 grave. Se dio a sí misma una inyección de refuerzo hace unas semanas. Estos efectos no específicos [de BCG] son más fuertes cuando observamos los resultados de infecciones respiratorias, dice Benn.
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Un posible mecanismo
Cuando Benn y Aaby informaron que la BCG reduce las tasas de enfermedades infecciosas hace más de una década, esto fue descartado como biológicamente inverosímil en ese momento, recuerda ella. Las vacunas inducen células B de memoria de larga duración, que modifican sus propios genes para fabricar anticuerpos a medida contra un microbio específico. Estas células B luego se mantienen en reserva en la médula ósea. Proliferan rápidamente si el huésped se encuentra nuevamente con el patógeno, lo que le otorga una inmunidad de larga duración. Las células B no explican por qué una vacuna permitiría que alguien respondiera mejor a un microbio no relacionado. un estado de alerta más alto, un fenómeno denominado inmunidad entrenada. La tarea de los macrófagos es identificar, engullir y destruir entidades extrañas. También pueden señalar refuerzos usando citoquinas. Se suponía que estos guardias no recordaban patógenos particulares, sino que se presentaban como una defensa de primera línea contundente. Hace veinte años, este sistema innato era visto por la mayoría como crudo e inespecífico, dice el inmunólogo Luke ONeill del Trinity College Dublin. Luego hubo una revolución copernicana en inmunología. De repente, se dieron cuenta de la importancia del lado innato. . Su investigación había despertado un mayor interés en la investigación de las células inmunitarias innatas. Posteriormente, Netea propuso que BCG prepara las células inmunitarias de primera línea a través de cambios epigenéticos y recableado metabólico. Esto es lo que les permite no estar en alerta máxima.
Preparar el sistema inmunitario innato es importante para las vacunas y para futuras infecciones. Si vacunas primero con BCG y luego administras una vacuna contra la influenza, la vacuna contra la influenza funciona mejor, dice Netea. Informó esto en 2015 en un estudio aleatorizado y controlado con placebo de una vacuna contra la cepa pandémica de 2009. El experimento involucró a 40 hombres. Benn probará este otoño si la administración de BCG 14 días antes de una vacuna contra la gripe estacional podría provocar una mejor respuesta en personas mayores de 65 años.
Para tener una idea de cómo BCG podría proteger contra un patógeno futuro, Netea infectó a voluntarios humanos sanos con el virus de la fiebre amarilla atenuado en un ensayo aleatorizado controlado con placebo. Los sujetos que habían sido vacunados con BCG un mes antes de la exposición mostraron cantidades significativamente más bajas de virus de fiebre amarilla circulante que aquellos a los que se les inyectó placebo. El estudio, publicado el año pasado, concluyó que BCG inducía la reprogramación epigenética de los monocitos humanos y conducía a una respuesta más robusta frente al virus de la fiebre amarilla.
Después de la administración de BCG, hay una mayor producción de citocinas proinflamatorias. Reclutan células inmunitarias más fácilmente en el sitio de la infección, y esas células son mejores para matar y eliminar el virus, dice Netea.
Según la hipótesis de Neteas, BCG podría preparar los macrófagos de una manera que resulte en una respuesta de citoquinas localmente más fuerte dirigida contra el SARS-CoV-2, enfocada en el sitio de infección. Esto evitaría una respuesta sistémica ineficiente posterior, que puede perjudicar al paciente, explica, la llamada tormenta de citoquinas. Los macrófagos llaman a las células B y T, lo que significaría que aquellos preparados con BCG deberían ser más eficientes para eliminar una infección por SARS-CoV-2.
La preparación inmune innata después de BCG probablemente sea óptima para dos o tres años, dice Netea, una estimación basada en datos epidemiológicos en niños. En su opinión, el hecho de que alguien haya sido vacunado hace 50 o 60 años probablemente no protege. Esto va en contra de los enlaces en los datos epidemiológicos que sugieren que BCG ahora está ayudando a los adultos a responder al COVID-19. McLaren dice que incluso la protección de las vacunas contra la tuberculosis probablemente dure solo dos décadas. ONeill también se muestra escéptico acerca de que el cebado innato dure tanto tiempo. Él dice que se pregunta si los países con altas tasas de vacunación infantil con BCG, como Japón, pueden proteger a las personas mayores indirectamente del COVID-19, porque los niños vacunados no se lo transmiten tanto.
Benn dice que ella piensa que la memoria innata aún puede sorprendernos. Sabemos con certeza que el efecto [BCG] dura al menos un año en los niños. También tenemos indicios de que puede durar mucho más, dice, en principio hasta cuarenta años. Un estudio danés realizado por Aaby y Benn indicó que las personas que habían recibido la vacuna contra la viruela y/o BCG al ingresar a la escuela tenían un riesgo reducido de más del 40 % de morir hasta los 45 años. Esto se observó en enfermedades infecciosas, pero también en enfermedades cardiovasculares. y enfermedades neurológicas, explica Benn.
Comienzan los ensayos clínicos de BCG
Netea, que colabora con Benn, desconfía de sugerir que una inyección de BCG de hace décadas protege contra el COVID-19 pero mantiene la mente abierta sobre la eficacia de las inyecciones de BCG más recientes. Necesitamos ensayos clínicos aleatorizados para poder sacar conclusiones, dice. Los ensayos están comenzando en los Países Bajos, Grecia, Australia, Dinamarca, Francia, Alemania y los EE. UU., dice Netea, principalmente para probar la BCG en el personal médico.
Esta vacuna protege a los bebés contra la TB. Si comenzamos a usarlo para algo no probado, existe el peligro de que los niños pequeños paguen un precio.
Nigel Curtis, Murdock Childrens Research Institute y la Universidad de Melbourne
En un ensayo australiano entre 4,000 trabajadores de la salud, mediremos si aquellos que reciben la vacuna contraen menos COVID-19 y, si la contraen, si no se encuentran bien durante menos tiempo o si tienen síntomas menos graves, dice Nigel Curtis, médico e investigador de Murdock. Instituto de Investigación Infantil y la Universidad de Melbourne.
En los Países Bajos, Netea está reclutando a 1500 proveedores de atención médica voluntarios, la mitad de los cuales serán seleccionados al azar para recibir BCG. También comenzará pronto un ensayo con 1.600 voluntarios mayores de 60 años, la mitad de los cuales recibirá una inyección de placebo, la otra mitad BCG. Netea aboga por BCG como una posible medida preventiva solo para grupos en riesgo para evitar la escasez. Podría ser un puente hacia una vacuna, dice ONeill, quien señala que la bacteria de la tuberculosis vive en los pulmones, por lo que la BCG quizás podría aumentar la inmunidad allí. Estoy esperando los ensayos, por supuesto.
Benn está planeando un ensayo en Dinamarca para observar a 1500 trabajadores de la salud asignados aleatoriamente para recibir BCG o placebo y luego seguirlos para COVID-19 y otras enfermedades infecciosas. Dinamarca usó BCG hasta la década de 1980, por lo que habrá un subgrupo entre los recién vacunados que recibieron BCG una vez antes, en la escuela. Benn plantea la hipótesis de que los beneficios de BCG serán más pronunciados entre este subconjunto de trabajadores de la salud que aquellos que no recibieron una inyección de BCG cuando eran niños.
Un riesgo de escasez de BCG
En el ausencia de datos de ensayos clínicos, la Organización Mundial de la Salud no recomienda BCG para la prevención de COVID-19. Existe la preocupación de que las personas se apresuren y decidan que la BCG es eficaz antes de que se publiquen los resultados del ensayo. McLaren dice que le preocupa que la ola de estudios de comparación de preprints pueda causar daño. Si las personas interpretan estos estudios de correlación como evidencia de alta calidad o se suben al tren de la BCG, entonces podríamos invertir en políticas que son ineficaces y restar recursos a los bebés y niños que necesitan vacunas BCG, dice.
Curtis también está preocupado. Él dice que ha oído que los suministros de vacunas en partes de África destinados a los niños se desvían a los trabajadores de la salud. Eso es una tragedia, dice Curtis. Esta vacuna protege a los bebés contra la tuberculosis. Si empezamos a usarlo para algo no probado, existe el peligro de que los niños pequeños paguen un precio.