Investigadores de la vacuna COVID-19 conscientes de la mejora inmunológica

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La mayoría de las personas que contraen el virus del dengue, un virus de ARN transmitido por mosquitos, experimentan síntomas o ninguno en absoluto. En algunos casos, puede causar una enfermedad grave conocida como fiebre hemorrágica, con sangrado, coagulación anormal de la sangre y fugas en los vasos sanguíneos que a veces pueden provocar una caída abrupta de la presión arterial y un colapso circulatorio. Curiosamente, en la década de 1960, los científicos del ejército de los EE. UU. en Tailandia notaron que esta afección potencialmente mortal ocurría con mayor frecuencia en dos poblaciones: bebés infectados por primera vez nacidos de madres que eran inmunes al dengue y niños que alguna vez habían experimentado una infección leve o asintomática. y luego contrajo el virus por segunda vez. Un escenario aterrador comenzó a cristalizarse: una segunda infección a veces era peor que la primera.

Una serie de estudios en células, animales y personas finalmente dio lugar a una posible explicación: los anticuerpos creados durante una primera vez la infección podría, en circunstancias muy específicas, terminar potenciando la enfermedad en lugar de proteger contra infecciones posteriores. Los investigadores llamaron a esto mejora dependiente de anticuerpos, o ADE.

Hasta la fecha, no he visto ninguna evidencia clara que respalde ADE o ERD, pero es algo de lo que debes estar seguro.

Dennis Burton, Instituto de Investigación Scripps

ADE es una forma de mejora inmunológica, un grupo de fenómenos mal entendidos que ocurren cuando los componentes de nuestro sistema inmunológico que generalmente protegen contra las infecciones virales de alguna manera terminan fallando. Es una preocupación en situaciones en las que las personas se reinfectan continuamente con patógenos particulares y con vacunas que funcionan inyectando fragmentos de virus para imitar una primera infección. Se ha observado en el pasado que algunas inmunizaciones, como las contra el virus respiratorio sincitial (VSR), empeoran la enfermedad cuando las personas vacunadas contraen el virus.

Por lo que saben los investigadores, estos casos son extremadamente raros en todo el mundo. virus Para el SARS-CoV-2, no está claro si alguna forma de mejora inmunológica podría desempeñar un papel en las infecciones o las vacunas en desarrollo, pero hasta el momento no hay evidencia.

[Es solo] un riesgo teórico, pero las personas están siendo extremadamente cuidadosas para asegurarse de que este riesgo no se convierta en una realidad, señala Paul-Henri Lambert, un inmunólogo y vacunólogo jubilado de la Universidad de Ginebra que ahora asesora al centro universitario de vacunología y consulta para un proyecto colaborativo multinacional de investigadores sobre evaluaciones de seguridad de vacunas candidatas. Con COVID-19, tenemos una enfermedad que en el ochenta por ciento de las personas es selectivamente leve. Entonces, lo que no le gustaría es dar una vacuna que no protegería bien y en un cierto porcentaje de personas empeoraría la enfermedad.

Todavía no hay evidencia de una mejora dependiente de anticuerpos en COVID-19</h2

El dengue sigue siendo el mejor estudiado y uno de los pocos ejemplos sólidos de ADE. Se cree que ocurre en comunidades donde circulan múltiples cepas virales del dengue. Si bien los anticuerpos contra una cepa del dengue generalmente protegerán de manera confiable contra esa cepa, las cosas pueden salir mal cuando los anticuerpos se encuentran con una cepa diferente del dengue. En lugar de neutralizar el virus, es decir, unirse y bloquear una proteína que el patógeno necesita para ingresar a las células huésped, los anticuerpos solo se unen al virus sin neutralizarlo.

Eso puede convertirse en un problema cuando las células inmunitarias, como los macrófagos, se acoplan a los extremos de la cola de los anticuerpos utilizando receptores especializados conocidos como receptores Fc, que a menudo lo hacen para eliminar los restos de anticuerpos-virus. Debido a que los virus del dengue pueden usar receptores Fc para infectar las células, si los anticuerpos no desactivan al patógeno, en realidad terminan ayudando al virus a ingresar a los macrófagos para infectar las células, al estilo de un caballo de Troya, explica Dennis Burton, microbiólogo del Instituto de Investigación Scripps en California. Esto amplifica la replicación viral, lo que podría impulsar al sistema inmunitario a funcionar a toda marcha y allanar el camino para una enfermedad grave. Esa es la seña de identidad de ADE, básicamente. . . facilitas la infección, infectas más células, empeoras la enfermedad.

Pero todavía hay muchas preguntas en torno a ADE y su mecanismo. No está del todo claro, por ejemplo, si los anticuerpos son los únicos efectores de ADE, o si otras partes del sistema inmunológico también juegan un papel. Tampoco es seguro si es estrictamente la característica no neutralizante de los anticuerpos lo que más importa; también podría ser que los anticuerpos neutralizantes también podrían permitir que los virus infecten macrófagos si no son lo suficientemente numerosos como para bloquear todas las proteínas clave en la superficie de un virus.

Es posible que cualquier anticuerpo mejore si lo recibe en una dosis que no funciona, señala James Crowe, inmunólogo del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt. Esto es muy difícil de estudiar en humanos.

Solo existe evidencia sólida de ADE en infecciones virales naturales en el virus del dengue y algunos de sus parientes. Hay un puñado de otros virus en los que se ha demostrado ADE en experimentos in vitro en los que se mezclan macrófagos o células similares con anticuerpos y virus y se observa si el virus es capaz de infectar las células a pesar de la presencia de anticuerpos, explica Crowe. Dichos experimentos han encontrado indicios de ADE con virus que incluyen el virus del Ébola, el VIH y coronavirus como el SARS y el MERS. Sin embargo, sigue siendo un misterio hasta qué punto esto ocurre en organismos vivos en presencia de un sistema inmunológico en funcionamiento. El sistema inmunológico normalmente modula las cosas para su beneficio. No digo que ADE no ocurra en el cuerpo, solo digo que es difícil unir los resultados en el tubo de ensayo con lo que sucede en el cuerpo, dice Crowe.

Aún no está claro si el SARS-CoV-2 es capaz de infectar macrófagos. Aunque, según se informa, algunos científicos han detectado proteínas virales dentro de los macrófagos, si realmente infecta y se replica en los macrófagos en el cuerpo es algo que los investigadores están tratando de determinar en este momento, dice Crowe.

Barney Graham, subdirector de El Centro de Investigación de Vacunas del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, que está colaborando con la empresa Moderna en una vacuna contra el coronavirus, dijo a PNAS el mes pasado que duda que el mecanismo del dengue de ADE se aplique al SARS-CoV- 2 porque el coronavirus se dirige principalmente a los receptores ACE2, no Fc, y tiene una patogénesis muy diferente en comparación con la familia del dengue. E incluso para el SARS original que provocó un brote en 2003, los experimentos in vitro sugieren que podría infectar una línea celular humana usando un receptor Fc, pero el virus no se reprodujo en partículas infecciosas, escribe Graham en un artículo de perspectiva en Ciencia.

Es teóricamente posible que las infecciones causadas por otros coronavirus puedan generar anticuerpos en la sangre de las personas y causar ADE tras la infección con SARS-CoV-2, pero hasta ahora hay poca evidencia de esto, Crowe notas Y en principio, algunos pacientes con COVID-19 podrían desarrollar anticuerpos que no neutralizan, o producir neutralizantes en concentraciones insuficientes, y luego desarrollar síntomas severos una vez que se infectan por segunda vez. Pero se ha descubierto que un puñado de reinfecciones por SARS-CoV-2 informadas se deben a pruebas defectuosas. Y la semana pasada aparecieron dos preprints que sugieren que en pacientes de EE. UU. que recibieron transfusiones de plasma sanguíneo con anticuerpos de sobrevivientes de COVID-19, el tratamiento no empeoró la enfermedad, lo que respalda el argumento en contra de ADE.

El papel de ADE en desarrollo de vacunas

Sin embargo, ADE es una posibilidad que los científicos de vacunas están vigilando, en parte debido a las experiencias con otras vacunas. Cuando los investigadores en la década de 1990 probaron las vacunas contra la peritonitis infecciosa felina, una enfermedad rara y típicamente mortal del coronavirus en los gatos, los gatitos vacunados murieron mucho antes que los no vacunados después de estar expuestos al virus.

Tales preocupaciones han empujado a algunos científicos reconsiderar el diseño de la vacuna. Una explicación de por qué algunas de las primeras vacunas contra el coronavirus de los gatos causaron ADE no usaban los objetivos correctos de la vacuna, o los objetivos no eran lo suficientemente específicos. Esto podría haber producido anticuerpos que se dirijan a partes del virus sin bloquear el sitio específico en su proteína de punta que utiliza para infectar las células del dominio de unión al receptor (RBD).

Evidencia sólida de ADE en Las infecciones virales solo existen en el virus del dengue y algunos de sus parientes.

Esta es una de las razones por las que algunos investigadores, incluida la microbióloga y vacunóloga Maria Bottazzi del Baylor College of Medicine en Houston, persiguen específicamente la RBD como diana vacunal, para evitar la posibilidad de generar anticuerpos no neutralizantes. Si solo le está dando al sistema inmunitario la única opción de producir un anticuerpo contra el dominio de unión del receptor, entonces limita drásticamente la posibilidad de inducir ADE, explica su colega, el inmunólogo David Corry.

Burton dice que las pruebas de vacunas en los modelos animales ayudarán a los investigadores a comprender la probabilidad de que ocurra ADE en una vacuna COVID-19, aunque eso no será una prueba concluyente hasta que se realicen pruebas clínicas en humanos. De manera alentadora, algunos estudios preliminares recientes de vacunas no encontraron evidencia de ADE. En una preimpresión de abril, un equipo de investigadores de EE. UU. y China mostró que inyectar a ratas la proteína RBD del SARS-CoV-2 desencadenó una explosión de anticuerpos neutralizantes, que no causaron ADE cuando se mezclaron con virus y células que expresan Fc in vitro. . Además, incluso una vacuna de virus completamente inactivada recientemente probada por investigadores chinos en cuatro macacos protegió contra la exposición al SARS-CoV-2, y los investigadores no encontraron evidencia de ADE.

Siempre que sea una buena vacuna con un objetivo específico que induce una fuerte respuesta de anticuerpos neutralizantes, es poco probable que se vea ADE, ciertamente no es común, dice Crowe. Es solo cuando tiene una vacuna o un anticuerpo ineficaz que puede ver [ADE]. Y nadie quiere hacer avanzar a esos [candidatos] de todos modos, por eso soy optimista.

Otros mecanismos de mejora inmunológica en las vacunas

Bottazzi dice que cree que los procesos que involucran otros componentes del El sistema inmunitario puede ser más relevante para las preocupaciones sobre la vacuna contra el SARS-CoV-2 que el ADE. En la década de 1960, durante los ensayos clínicos en los que se inmunizó a niños pequeños con vacunas de virus inactivados completos contra el virus respiratorio sincitial (RSV, por sus siglas en inglés), surgieron diferentes vías para mejorar el sistema inmunitario. Cuando los niños contrajeron el RSV de forma natural unos meses después de las vacunas, los que estaban vacunados se enfermaron mucho más que los que no. De hecho, en un ensayo, el 80 % de los niños de la cohorte más joven tuvieron que ser hospitalizados y dos murieron.

El síndrome que desarrollaron esos niños hospitalizados se llama enfermedad respiratoria aumentada asociada a la vacuna (ERD, por sus siglas en inglés) y está relacionado con dos fenómenos inmunológicos, explica Graham en el artículo de Science. El primero es una alta concentración de anticuerpos vinculantes que no neutralizan el virus y dan como resultado la formación de complejos anticuerpo-virus que se atascan en las pequeñas vías respiratorias de los pulmones, obstruyendo estos espacios y provocando la inflamación, un mecanismo considerado diferente al ADE, explica Burton.

Los investigadores también encontraron inesperadamente una gran cantidad de ciertos glóbulos blancos en los pulmones de los niños que murieron, incluido un tipo de célula proinflamatoria llamada eosinófilo, generalmente asociada con reacciones alérgicas. Esto generó preocupaciones de que la vacuna podría haber preparado de alguna manera al sistema inmunitario para desencadenar una respuesta inmunitaria celular inapropiada. Normalmente, las vacunas o las infecciones virales activan un grupo particular de células T auxiliares (Th) conocidas como células Th1 para mediar en una cascada de reacciones que involucran a varias células inmunitarias que combaten las infecciones.

Pero en varios estudios en animales que recibieron una respuesta similar Vacuna RSV, el desafío con el virus RSV pareció desencadenar ciertas citoquinas que movilizaron una subpoblación muy diferente de células T auxiliares, conocidas como células Th2. Los pulmones de los ratones inoculados también estaban repletos de células inflamatorias, en particular eosinófilos. Los investigadores plantearon la hipótesis de que la vacuna estaba induciendo una respuesta de las células Th2, que luego atrajeron eosinófilos y de alguna manera indujeron una especie de reacción alérgica, explica Lambert.

Se observó un fenómeno similar en animales que recibieron vacunas contra el coronavirus en el pasado. investigadores como Bottazzi desconfían de tales formas de mejora inmunológica. Por ejemplo, cuando los investigadores administraron una vacuna inactivada contra el SARS en ratones y luego los desafiaron con el virus vivo, también encontraron eosinófilos y otras células sanguíneas en los pulmones y el hígado de los animales, un posible signo de respuestas inmunitarias de tipo Th2. A pesar de estos signos de mejora inmunológica, la vacuna contra el SARS hizo un buen trabajo al producir respuestas neutralizantes y los animales vacunados sobrevivieron.

Bottazzi advierte contra la extrapolación de estudios en animales a humanos. Su posible potenciación inmunológica celular es un artefacto de los modelos animales o del sistema experimental.

De casi 140 vacunas candidatas diferentes contra la COVID-19, 15 ya están en ensayos con humanos. Hasta la fecha, no he visto ninguna evidencia clara que respalde ADE o ERD, pero es algo de lo que debes estar seguro, dice Burton. Puede ser que las vacunas que ya están disponiblesModerna, Janssen, etc. pueden resultar perfectamente geniales, pero en este momento no lo sabemos. Creo que es bueno tener un plan B, donde si hay algunos problemas, puede comenzar a resolver rápidamente cuáles son y rediseñar sus vacunas en función del conocimiento sobre lo que está mal.