La proteína Spike del SARS-CoV-2 comparte secuencia con una proteína humana
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Los científicos determinaron a principios de este año que hay un sitio de escisión en el SARS-CoV- 2 proteína de pico para furina, una proteasa humana, y que la proteína de pico se divide en dos subunidades en ese punto. Esta escisión se ha implicado en ayudar a romper el virus para que pueda ingresar a las células humanas.
En un artículo publicado el 26 de mayo en eLife, Los investigadores descubrieron que el sitio de escisión de la furina de las proteínas espiga es idéntico a una secuencia en el canal de sodio epitelial humano, que también debe ser cortado por la furina para activarse. Los autores proponen que el virus puede estar compitiendo con el canal de sodio por la furina y posiblemente interrumpiendo su función, pero eso aún está por demostrar.
Los artículos son realmente buenos porque llega a esta opinión común de que muchos virus cooptan partes de las células humanas para ayudarlas a sobrevivir, dice David Perlin, que estudia enfermedades infecciosas y es el director científico del Centro de Descubrimiento e Innovación Hackensack Meridian Healths en Nueva Jersey. No participó en el estudio.
Este descubrimiento se produjo cuando los investigadores de nference, una empresa de inteligencia artificial, comenzaron a buscar si había alguna secuencia de aminoácidos en las proteínas del SARS-CoV-2. que parecía sorprendente o inusual. Uno que sobresalió, dice Venky Soundararajan, director científico de nferences, fue un tramo de cuatro aminoácidos presentes en la proteína espiga de 10 956 de 10 967 aislamientos de SARS-CoV-2 de todo el mundo, pero no en la secuencia de proteínas en coronavirus relacionados. , como el SARS-CoV o variedades que infectan a murciélagos o pangolines. Otros grupos habían informado en febrero y abril que esta inserción forma un sitio de escisión para la proteasa humana furina, que se cree que corta las dos subunidades de la proteína espiga para facilitar la entrada en las células humanas.
Soundararajan y colegas reforzaron esta idea cuando determinaron que el sitio de escisión de furina es idéntico a una secuencia de escisión de furina comprobada en la subunidad alfa del canal de sodio epitelial humano, que juega un papel en el manejo del equilibrio de sal y líquido en muchas de las células del cuerpo. Este sitio es esencial en el proceso de ensamblaje de las subunidades de los canales en un todo funcional capaz de regular los niveles de sodio en una célula.
A continuación, los investigadores recurrieron a una plataforma que desarrollaron, que utiliza una base de datos de un solo datos de expresión de ARN celular de 65 estudios en humanos y ratones publicados anteriormente, para analizar la expresión génica del canal de sodio y otros genes humanos que se sabe que están involucrados en las infecciones por SARS-CoV-2. Descubrieron que la expresión del gen de los canales de sodio epiteliales se superpone con la del gen de la furina y del receptor primario del SARS-CoV-2, ACE2, en los tipos de células más afectados por el virus.
El acoplamiento de ACE2, el canal de sodio epitelial y furina en las células epiteliales de la cavidad nasal, el tracto respiratorio y el intestino respalda la idea de que esas regiones son los focos iniciales de infección en el cuerpo humano, dice Soundararajan. Perlin advierte contra hacer suposiciones sobre la abundancia de ACE2 en función de los niveles de transcripción. Siempre debemos tener un poco de cuidado al pasar de la expresión génica a lo que se ensambla en la membrana, dice.
Con base en esta coexpresión de ARN, los autores plantean la hipótesis de que durante una infección por SARS-CoV-2, la proteína de pico viral podría competir con el canal de sodio humano por la escisión de furina. Si esta competencia interrumpe la activación del canal de sodio, podría desregularse, lo que podría interferir con su papel en la regulación del equilibrio de líquidos. Esto podría explicar por qué los pacientes con COVID-19 a veces terminan con grandes cantidades de líquido en los pulmones.
Todo el estudio se basa en computación sin experimentos húmedos. Por lo tanto, no tenemos información sobre lo que los autores sugieren que es correcto, advierte Vincent Racaniello, virólogo de la Universidad de Columbia que no participó en el trabajo, en un correo electrónico a The Scientist.Él también cuestionó la idea de que la escisión de la proteína espiga del SARS-CoV-2 por la furina humana podría usurpar la escisión del canal de sodio epitelial.
Tampoco está claro que este canal de sodio esté regulado a la baja durante la infección viral. Pero si furin tiene una mayor afinidad por el virus y hay una carga viral alta en la misma región donde se expresa este canal de sodio, existe la posibilidad de que tenga menos procesamiento de esa subunidad alfa del canal de sodio y esto potencialmente podría también [afecta] la función del canal de sodio localmente, dice Perlin. ¿Es eso lo que está pasando? No estoy seguro, pero es una hipótesis interesante.
La mayoría de los análisis computacionales requieren alguna validación experimental, dice Dario Ghersi, biólogo computacional de la Universidad de Nebraska Omaha que no participó en el estudio. Que este sitio de reconocimiento esté presente en la mayoría de los aislamientos de SARS-CoV-2 implica que es importante para el virus, lo que significa que la secuencia podría ser de interés para el desarrollo de vacunas y tratamientos. Lo que encontraron me parece bastante sólido, agrega.
P. Anand et al., SARS-CoV-2 imita estratégicamente la activación proteolítica de ENaC humano, eLife, doi:10.7554/eLife.58603, 2020.