Lanzamiento del primer ensayo de anticuerpos en pacientes con COVID-19
ARRIBA: ISTOCK.COM, LIBRE DE DROIT
Gracias a una hazaña notable de ingeniería molecular natural que permite que nuestros cuerpos generen innumerables tipos diferentes de anticuerpos contra patógenos, los sobrevivientes de COVID-19 generalmente tienen montones de anticuerpos específicos contra el SARS-CoV-2 que circulan por su torrente sanguíneo. Solo unos pocos de esos anticuerpos se adhieren al virus en el lugar correcto, bloqueando una proteína que el virus necesita para ingresar a las células, mientras que otros anticuerpos se unen a él sin detener la infección. En el momento en que el cuerpo humano ha generado estos diversos anticuerpos en cantidades suficientes, la infección original por lo general casi ha terminado, pero los anticuerpos permanecen, lo que deja al sistema inmunitario preparado para una segunda infección.
Durante los últimos meses , los científicos han estado ansiosos por encontrar los anticuerpos más efectivos que produce el cuerpo humano y convertirlos en medicamentos. A diferencia de las terapias de plasma convaleciente, en las que se administra una mezcolanza de anticuerpos de pacientes recuperados a personas que luchan contra el COVID-19, tales tratamientos con anticuerpos monoclonales serían estandarizados, fabricados a escala y potencialmente más efectivos. Los tratamientos podrían administrarse a personas en las primeras etapas de COVID-19, o usarse de manera profiláctica para brindar inmunidad instantánea a corto plazo a personas vulnerables, como trabajadores de la salud o aquellos en los que las vacunas pueden ser ineficaces. Los avances tecnológicos han permitido a los científicos encontrar anticuerpos prometedores a un ritmo récord. Apenas esta semana (1 de junio), el gigante farmacéutico Eli Lilly anunció el lanzamiento del primer ensayo de seguridad en humanos del mundo con un anticuerpo monoclonal contra el SARS-CoV-2.
Antes de que haya una vacuna, podría haber grandes uso para los anticuerpos en la prevención. E incluso cuando haya una vacuna, podrían usarse en terapia, dice Dennis Burton, presidente de inmunología y microbiología en el Instituto de Investigación Scripps en California. Pero primero, todas estas cosas deben probarse en humanos.
Elegir a los mejores luchadores
El inmunólogo de la Universidad de Vanderbilt, James Crowe, ya estaba trabajando en un proyecto a largo plazo para desarrollar anticuerpos monoclonales. contra posibles virus causantes de epidemias a fines de enero, cuando quedó claro que el SARS-CoV-2 se estaba propagando en los EE. UU. Su equipo se apresuró a rastrear a las personas que se habían recuperado de la infección, las que habían sido infectadas en China y luego viajaron a los EE. UU. y obtuvieron muestras de sangre. Usando varias tecnologías comerciales, Crowe y sus colegas analizaron millones de glóbulos blancos para seleccionar células B plasmáticas que portan anticuerpos específicos contra el SARS-CoV-2 extrayendo las células con antígeno viral.
Su equipo luego extrajo anticuerpos: codificando el ADN de esas células y usándolo como modelo para sintetizarlos en anticuerpos. A través de experimentos que probaron si los anticuerpos podrían evitar que el SARS-CoV-2 ingrese a una célula humana in vitro, identificaron alrededor de 400 tipos de anticuerpos que reconocieron la proteína de pico del virus, 50 de los cuales podrían neutralizar el virus in vitro. Varias empresas con las que Crowe se ha asociado, incluidas AstraZeneca, la empresa de biotecnología IDBiologics con sede en Nashville, y Ology, una empresa contratada por el gobierno de EE. UU. para desarrollar y fabricar anticuerpos monoclonales para COVID-19, están planeando ensayos clínicos para algunos de los candidatos en julio o agosto, dijo dice. [Nosotros] literalmente los entregamos a los fabricantes dentro de los primeros meses de un brote. Lo que es diferente ahora, es que estas tecnologías han madurado hasta el punto en que podemos reducir el tiempo a semanas; este tipo de cosas solía llevar años.
El anticuerpo que Eli Lilly está administrando actualmente contra el COVID-19 pacientes, LY-CoV555, también se descubrió en algunos de los primeros pacientes con COVID-19 en América del Norte, explica Carl Hansen, director ejecutivo de la empresa de biotecnología con sede en Vancouver AbCellera, que se asoció con Eli Lilly para desarrollar su candidato. Normalmente tomaría de dos años y medio a cinco años para que un programa como este avance, dice Hansen. Pero gracias a una plataforma de identificación rápida de anticuerpos que los científicos de AbCellera han refinado como parte del Programa de Preparación para Pandemias financiado por la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa en los últimos años, los investigadores pudieron pasar de una muestra de sangre a un ensayo clínico en solo tres meses.
Otros siguen estrategias diferentes. Un grupo de científicos de Vir Biotechnology, con sede en San Francisco, recurrió a anticuerpos aislados hace años de la sangre de personas que se habían recuperado del coronavirus SARS original. Recientemente encontraron uno de esos anticuerpos que también neutralizó el SARS-CoV-2 in vitro, informaron en Nature. La startup de biotecnología Distributed Bio, con sede en San Francisco, utilizó métodos computacionales para modificar los anticuerpos anti-SARS-CoV para que se adaptaran al nuevo coronavirus, entre otros métodos, explica el director ejecutivo de la empresa, Jake Glanville, que trabaja con varios laboratorios académicos y un laboratorio del Departamento de Defensa. para probar a su principal candidato en hámsters.
La empresa biotecnológica alemana Yumab utilizó una biblioteca de genes que codifican proteínas de anticuerpos generados a partir de cientos de personas sanas y mezcló los genes en diferentes combinaciones para crear una amplia gama de anticuerpos que esencialmente imitan la propia estrategia del cuerpo humano. Luego, el equipo utilizó una técnica conocida como visualización de fagos para detectar qué anticuerpos se unirían más fuertemente a la proteína SARS-CoV-2. Combinado con estudios de sangre de pacientes con COVID-19, el grupo encontró varios anticuerpos que parecían prometedores y actualmente están probando su eficacia in vitro, explica Andr Frenzel, director científico de Yumab.
Una visualización basada en microscopio electrónico criogénico de la proteína espiga del SARS-CoV-2 está ayudando a los investigadores a comprender las interacciones moleculares precisas con los anticuerpos. Visualización de Ruben Diaz, basada en el trabajo de David Veesler, Universidad de Washington. Para encontrarlos, los candidatos a anticuerpos de estos grupos son similares: los que son más efectivos para neutralizar el SARS-CoV-2 bloquean el dominio de unión al receptor (RBD), una proteína en forma de dongle al final de los picos del virus que utiliza para acoplarse. sobre el receptor ACE2 de células humanas. El anticuerpo candidato de Eli Lilly también se une a la proteína espiga. Nuestros estudios anteriores han sugerido que bloquear la unión del receptor es una forma segura de neutralizar el virus y crear un anticuerpo protector, dice Erica Ollmann Saphire, inmunóloga del Instituto de Inmunología de La Jolla.
Saphire se lanzó recientemente un consorcio de 50 nuevas empresas, corporaciones y laboratorios académicos diferentes que acordaron enviar sus mejores anticuerpos a su laboratorio. Luego, su equipo alineará los anticuerpos uno al lado del otro e identificará los mejores. El objetivo es encontrar anticuerpos que neutralicen el virus en las concentraciones más bajas, lo que ayudará a reducir los costos típicamente elevados de dichos tratamientos y los hará económicamente accesibles para los países de ingresos bajos y medianos. Si es más potente, podría administrar diez miligramos en lugar de cien miligramos, por lo que podría llegar a diez veces más personas.
Para ayudar en las investigaciones de su equipo hay un microscopio electrónico criogénico de 11 pies de altura, que puede visualizar , con una resolución de un par de angstroms, las interacciones moleculares precisas entre los anticuerpos y el SARS-CoV-2. Dichos estudios ayudarán a los científicos a identificar qué es exactamente lo que hace que los anticuerpos ganadores sean efectivos, examinando, por ejemplo, los ángulos desde los que se acercan a la superficie viral y qué anticuerpos mejoran la eficacia de los demás, dice Saphire. En realidad, puede ver qué es un anticuerpo exitoso y cómo funciona.
Anticuerpos para la prevención o el tratamiento
En el ensayo de Fase 1 de Eli Lilly, 32 pacientes con COVID-19 en los EE. UU. recibir dosis variables del candidato a anticuerpo, LY-CoV555. El estudio solo tiene como objetivo evaluar los efectos secundarios y la tolerabilidad, y los resultados se esperan para fines de junio, según el comunicado de prensa. Este y los próximos ensayos también pueden arrojar luz sobre la posibilidad de un fenómeno raro y poco conocido conocido como mejora dependiente de anticuerpos, en el que los anticuerpos pueden empeorar las infecciones virales, aunque no hay indicios de que esto suceda con COVID-19 y exposiciones previas al coronavirus o vacunas experimentales. .
Cobertura especial del SARS-CoV-2: anticuerpos, seroprevalencia e inmunidad
- Investigadores aplauden la encuesta serológica española COVID-19
- Neutrófilos Las trampas extracelulares pueden presagiar una COVID-19 grave
- Investigadores de la vacuna contra la COVID-19 conscientes de la mejora inmunitaria
- La proteína del SARS-CoV-2 obstaculiza la reacción inmunitaria innata in vitro
- Por qué varía tanto la precisión de las pruebas de anticuerpos contra el SARS-CoV-2
- Cómo (no) hacer una encuesta de anticuerpos para el SARS-CoV-2
- Qué hacen las pruebas de anticuerpos para el SARS- CoV-2, ¿cuéntenos sobre la inmunidad?
Si el estudio sale bien, la compañía planea pasar a un ensayo de fase 2 para probar si el anticuerpo es eficaz como tratamiento ment, y también para probar si el medicamento puede ser prometedor en la prevención de infecciones por SARS-CoV-2 en grupos vulnerables. Algunos grupos han probado ese concepto para el SARS-CoV-2 en estudios con animales, señala Burton, quien ha experimentado con uno de sus propios anticuerpos candidatos en hámsteres. Los roedores no tratados pierden alrededor del 1015 por ciento de su peso corporal cuando se infectan con el SARS-CoV-2, pero si les dábamos un anticuerpo neutralizante antes [de infectarlos], estaban bien, no perdían nada de peso, dice. En las personas, esperaríamos que al menos impidieran que el virus causara una enfermedad grave.
Utilizando tres modelos de ratón diferentes, los colaboradores de Crowes también han descubierto que algunos de sus candidatos a anticuerpos parecen funcionar para la prevención o el tratamiento. dice.
Mientras que algunas empresas se centran en la administración de anticuerpos individuales, otras, como la biotecnológica Regeneron con sede en Nueva York, buscan tratamientos combinados. Un solo anticuerpo puede ser más fácil de fabricar, señala Hansen, pero una combinación podría ser importante en caso de que el SARS-CoV-2 mute de una manera que haga que un anticuerpo sea ineficaz, aunque todavía no hay evidencia de eso, agrega. Eli Lilly tiene como objetivo probar terapias de anticuerpos únicos y múltiples.
Optar por una estrategia de cóctel también sería inteligente si resulta que el SARS-CoV-2 es capaz de usar múltiples puertos de entrada en una célula, dice zafiro. Los virus son astutos y muchos de ellos tienen más de una forma de entrar en la célula. Los investigadores aún no pueden descartar esa posibilidad para el SARS-CoV-2.
El gran desafío: fabricar anticuerpos a gran escala y de forma asequible
En el pasado, los científicos fabricaban anticuerpos fusionando células B con una línea de células cancerosas para hacerlas inmortales para que las células produzcan anticuerpos indefinidamente. Pero los métodos modernos y más eficientes han reemplazado esa estrategia. Algunos de los socios de Crowes están usando plantas de tabaco modificadas genéticamente para producir anticuerpos contra el SARS-CoV-2. Con mucho, el método más popular es producir anticuerpos utilizando una línea celular derivada de células de ovario de hámster chino (CHO), que se pueden cultivar en biorreactores gigantes y los anticuerpos que producen se pueden separar del cultivo.
El precio promedio anual de las terapias con anticuerpos para el cáncer y las enfermedades autoinmunes entre 1997 y 2016 fue de casi $97 000.
Sin embargo, ese proceso de fabricación es relativamente lento, puede llevar muchos meses establecer un cultivo productivo de células CHO y ampliarlo en grandes biorreactores, aunque varios grupos están explorando formas de acelerar ese proceso, señala Frenzel. La capacidad de ampliar los tratamientos dependerá de cuánto necesitemos y cuándo lo necesitemos, dice Hansen. Si los anticuerpos solo se usarán para el tratamiento, es poco probable que haya escasez, pero si no hay una vacuna pronto y los formuladores de políticas deciden administrar terapias de anticuerpos como terapias preventivas para un gran número de personas, la capacidad de fabricación puede llegar a sus límites, dice. Según Eli Lilly, la compañía ha comenzado a fabricar su anticuerpo a granel y pretende tener varios cientos de miles de dosis listas para pacientes con COVID-19 para finales de año.
Además, el proceso de cultivo de estos los cultivos celulares, así como la investigación para identificar y desarrollar los anticuerpos más efectivos, pueden hacer que estas terapias sean extremadamente costosas. El precio anual promedio de las terapias con anticuerpos para el cáncer y las enfermedades autoinmunes entre 1997 y 2016 fue de casi $97 000, según un estudio de 2018. Si los costos de los primeros tratamientos con anticuerpos contra el coronavirus ascienden a miles o decenas de miles de dólares, surge la pregunta de quién los pagará. Quizás algunos gobiernos estén dispuestos a cubrir, o al menos subsidiar, los costos de dicha terapia, prefiriéndola al sufrimiento por la interrupción económica de otro bloqueo, especula Frenzel.
Durante una pandemia global, el tratamiento ha ser accesible también para los países en desarrollo. Ahora está muy claro que las enfermedades infecciosas en cualquier parte del mundo pueden convertirse en enfermedades infecciosas en todas partes del mundo, dice Saphire. No estamos a salvo hasta que todos tengan acceso a la protección, por lo que, de una forma u otra, tendremos que llegar allí. Un problema con las terapias de anticuerpos desarrolladas contra el virus del Ébola es que, aunque eran lo suficientemente efectivas para salvar a los pacientes si se administraban a tiempo, eran demasiado caras para poder tratar una enfermedad que estaba ocurriendo en el mundo en desarrollo, dice Glanville de Distributed Bio.
Eli Lilly no proporcionó detalles sobre el posible costo de este tipo de tratamientos, pero Nicole Hebert, portavoz de la compañía, destacó que la prioridad es encontrar un tratamiento para el COVID-19, en lugar de obtener ganancias. Con respecto al acceso, la industria está trabajando con los gobiernos y las aseguradoras para garantizar que, cuando se aprueben nuevos tratamientos y vacunas, estén disponibles y sean asequibles para los pacientes, escribe Hebert a The Scientist en un correo electrónico.</p
Glanville dice que su objetivo es cobrar no más de unos pocos cientos de dólares por dosis, lo que debería ser suficiente como tratamiento y proporcionar protección durante unos dos meses, dice. No sé el número exacto, pero no voy a cobrar ocho mil dólares por dosis. Voy a mantener el número deliberadamente accesible para que todo el mundo pueda acceder.