Método de astrocito a neurona revierte la neurodegeneración en ratones
ARRIBA: Neuronas de ratón derivadas de astrocitosHAO QIAN
Apagar solo un factor en las células de astrocitos del cerebro es suficiente para convertirlas en neuronas en vivo ratones, según un artículo publicado hoy (24 de junio) en Nature y otro publicado esta primavera por otro equipo de investigación en Cell. Al activar este interruptor de identidad celular, los investigadores han podido, hasta cierto punto, revertir la pérdida de neuronas y los déficits motores causados por una enfermedad similar al Parkinson. No todo el mundo está completamente convencido de las afirmaciones.
Creo que este es un trabajo muy emocionante, dice Gong Chen de la Universidad Estatal de Pensilvania del artículo Nature. Reafirma que el uso de las células gliales internas del cerebro para regenerar nuevas neuronas es una vía realmente nueva para el tratamiento de los trastornos cerebrales, continúa. Chen, que también trabaja en la Universidad de Jinan y es el director científico de la empresa NeuExcella que desarrolla terapias de conversión de astrocitos en neuronas, ha realizado tales conversiones en el cerebro de un ratón vivo mediante un método diferente, pero no participó en el nuevo estudio.</p
En la enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas dentro de la región de la sustancia negra del cerebro en el mesencéfalo involucradas en el movimiento y la recompensa mueren gradualmente. Esto da como resultado un deterioro del control motor, caracterizado por temblores y otros tipos de discinesia, con otras facultades como la cognición y el estado de ánimo a veces también afectadas, especialmente en etapas posteriores de la enfermedad. Si bien los tratamientos para aumentar los niveles decrecientes de dopamina, como el fármaco levodopa, pueden mejorar los síntomas, ninguno puede detener el proceso de la enfermedad subyacente que corroe implacablemente las funciones neurológicas y la calidad de vida de los pacientes.
En la búsqueda de terapias modificadoras de la enfermedad, los investigadores están investigando formas de regenerar o reemplazar las neuronas que faltan. Una estrategia es inyectar neuronas derivadas de células madre en el cerebro. Si bien este enfoque, que utiliza células madre de donantes, ya se encuentra en un ensayo clínico, está lejos de ser ideal. El uso de células de donantes corre el riesgo de un posible rechazo inmunológico. Por otro lado, usar las propias células de los pacientes sería costoso y llevaría mucho tiempo. más simple y más rápido que inyectar neuronas cultivadas en laboratorio. Chen y sus colegas han demostrado que impulsar la producción de dos factores de transcripción que inducen la neurogénesisNeurod1 y Dlx2 en el cerebro de los ratones puede convertir los astrocitos en neuronas GABAérgicas, mientras que otros han demostrado que un cóctel de tres factores de transcripción neurogénicos puede convertir los astrocitos en neuronas dopaminérgicas en el cerebro de los ratones.
En lugar de añadir factores de transcripción, el nuevo enfoque de Xiang-Dong Fu de la Universidad de California en San Diego y sus colegas se basa en eliminar un inhibidor de la neurogénesis. El trabajo de su laboratorio había demostrado que la proteína de unión al ARN PTB evita la activación de factores neuronales en células no neuronales y que eliminarla podría convertir fibroblastos en neuronas en cultivo. Es como una llave, dice. Tú . . . encienda la máquina y ya no la necesitará. Ahora, el grupo Fus muestra en Nature que el enfoque funciona directamente en el cerebro vivo.
Usando ratones modificados genéticamente en los que la producción de PTB específica de los astrocitos podría desactivarse a voluntad Al inyectar un ARN silenciador, el equipo observó que varias semanas después del agotamiento de PTB, las células comenzaron a producir marcadores neuronales, y la cantidad de ex-astrocitos que producían dichos marcadores aumentaba a medida que pasaban las semanas. Curiosamente, las inyecciones en diferentes sitios del cerebro indujeron diferentes tipos de neuronas, y las inyecciones en la sustancia negra produjeron la mayor abundancia de neuronas dopaminérgicas. Esto sugirió que, si bien la inhibición de PTB permitió la conversión neuronal, factores desconocidos dentro de los propios astrocitos, o su entorno, influyeron en el subtipo neuronal en el que se convirtieron. El equipo continuó demostrando que las células convertidas podrían inervar otras regiones del cerebro y podrían formar sinapsis funcionales.
El equipo luego probó su método en ratones cuyas sustancias negras fueron inyectadas con 6-hidroxidopamina, un análogo de dopamina tóxico para dopaminérgicos. neuronas para imitar la enfermedad de Parksinon. Demostraron que el agotamiento de PTB específico de astrocitos en estos ratones aumentó el número de neuronas de dopamina y la producción de dopamina en sí, y mejoró las funciones motoras de los animales dentro de los tres meses posteriores al tratamiento. Los animales que no recibieron tratamiento de reducción de PTB mostraron un uso deficiente de las extremidades y un aumento de los movimientos de rotación, ambas medidas estándar de deterioro de la función motora causado por la pérdida de neuronas dopaminérgicas, en comparación con los animales tratados. El artículo reciente en Cell por un grupo independiente ha mostrado resultados similares.
Los resultados. . . presentan interesantes posibilidades para las estrategias de reemplazo celular, escribe Marina Emborg, investigadora de la enfermedad de Parkinson en la Universidad de Wisconsin-Madison que no participó en los estudios, en un correo electrónico a The Scientist. La traducción clínica segura de este método deberá considerar si la cantidad de astrocitos presentes en el cerebro [del paciente] es suficiente para un reemplazo celular efectivo y si el cambio de astrocitos a neuronas afecta la homeostasis del cerebro. Además, los investigadores deberán evaluar si las células modificadas permanecen con un fenotipo neuronal y cuánto tiempo sobreviven, agrega.
Los informes de los artículos sobre la transformación celular no convencen a Ole Isacson de la Facultad de Medicina de Harvard, que trabaja en neuronas derivadas de células madre para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Convertir los astrocitos en neuronas es algo que muchos científicos querrían hacer, dice, pero es posible que lo que los científicos llaman neuronas derivadas de astrocitos sean en realidad neuronas preexistentes. La maquinaria específica de los astrocitos de los ratones transgénicos del equipo podría filtrarse hasta cierto punto en las neuronas circundantes, dice, dando a esas neuronas la apariencia de haber sido astrocitos. También dice que cree que los equipos deberían probar sus enfoques en una variedad de modelos robustos de la enfermedad de Parkinson.
Si bien Fu está convencido de que sus células son verdaderas, admite que el enfoque enfrenta un problema: que no funcionó tan eficazmente en animales mayores como en los más jóvenes. Los experimentos en ratones jóvenes están muy bien, pero la enfermedad de Parkinson afecta a los ancianos, dice Chen, por lo que demostrar que las células aún se pueden convertir a edades más avanzadas es fundamental.
H. Qian et al., Reversión de un modelo de la enfermedad de Parkinson con neuronas nigrales convertidas in situ, Nature, doi:10.1038/s41586-020 -2388-4, 2020.
H. Zhou et al., La conversión de glía a neurona mediante CRISPR-CasRx alivia los síntomas de la enfermedad neurológica en ratones, Cell, doi: 10.1016/j.cell.2020.03.024, 2020.