La estructura de la punta da una idea de la evolución del SARS-CoV-2
ARRIBA: Dos modelos de la proteína de la punta del SARS-CoV-2 muestran el dominio de unión al receptor cerrado (bronceado, izquierda) y el dominio de unión al receptor abierto (bronceado, izquierda) derecha). ADAPTADO DE UN VIDEO DE DONALD BENTON
Está claro que el SARS-CoV-2, el coronavirus detrás de la pandemia de COVID-19, está más estrechamente relacionado con un grupo de virus que generalmente infectan a los murciélagos. Pero aún está por verse exactamente cómo y dónde evolucionó para convertirse en un patógeno respiratorio tan eficiente. Ahora, en un estudio publicado el 9 de julio en Nature Structural & Biología Molecular, investigadores han determinado que las proteínas de pico del SARS-CoV-2 y del coronavirus de murciélago RaTG13 estrechamente relacionado, aunque tienen una estructura similar en general, difieren en su estabilidad y afinidad para unirse a ACE2, el receptor que el SARS-CoV-2 usa para infectar células humanas.
La diferencia sustancial en la proteína de pico del pariente viral más cercano le dice que esto no fue salto directo de este virus a los humanos, dice Amesh Adalja, médico que estudia enfermedades infecciosas emergentes en la Escuela de Salud Pública Johns Hopkins Bloomberg y no participó en el trabajo. Es probable que el SARS-CoV-2 haya estado evolucionando en alguna otra especie, posiblemente una especie intermedia, antes de que adquiriera la capacidad de ser este patógeno humano de tal grado que lo es hoy.
Un grupo de investigadores en El biólogo estructural Steve Gamblins del laboratorio del Instituto Francis Crick en el Reino Unido se especializa en comprender cómo los cambios en las formas de las proteínas en la superficie del virus de la influenza le permiten saltar entre diferentes especies, dice Donald Benton, un postdoctorado en el laboratorio de Gamblin. El científico. A principios de este año, cuando quedó claro que el SARS-CoV-2 estaba cobrando fuerza, decidieron dedicar su experiencia a hacer el mismo tipo de preguntas sobre el coronavirus, centrándose en sus icónicas proteínas de punta que sobresalen de la superficie viral.
Trabajos anteriores demostraron que la proteína del pico del SARS-CoV-2 debe cortarse entre dos aminoácidos en la unión entre la porción de la proteína que se une a un receptor y el dominio de la proteína responsable de fusionarse con el membrana de la célula huésped. En lugar de cortar la proteína en dos, se cree que este evento de escisión realizado para el SARS-CoV-2 por la proteasa humana furinis aumenta la flexibilidad en la proteína para que pueda ingresar a las células de los mamíferos. Para investigar cómo esta escisión afecta la estructura de la proteína, Benton y sus colegas generaron una versión de la proteína espiga del SARS-CoV-2 con el sitio de escisión de la furina intacto y luego expusieron esa proteína a la furina para generar una versión escindida. p>
Vea a los científicos buscar debilidades en la proteína de punta del SARS-CoV-2
En la forma no escindida, la proteína era estable, con tres componentes conocidos como dominios de unión al receptor (RBD), que se cree que se unen a ACE2, firmemente metidos en la parte superior de la proteína. Después de la escisión con furina, uno de los RBD giró para abrir una superficie en la parte superior de la proteína para la interacción con ACE2. Los hallazgos indican que la escisión de la furina parece hacer que la proteína espiga tenga más probabilidades de adoptar una forma abierta que le permita unirse al receptor y entrar en las células humanas.
Según un estudio publicado en febrero, SARS- CoV-2 y RaTG13 comparten alrededor del 96 por ciento de sus genomas y alrededor del 93 por ciento de similitud de secuencia en sus genes de proteínas de punta, lo que convierte a RaTG13 en el pariente SARS-CoV-2 más cercano encontrado hasta ahora. En un trabajo publicado en abril, los investigadores demostraron que las secuencias de aminoácidos de las dos proteínas eran menos similares alrededor del 90 por ciento en los RBD y que el sitio de escisión de furina en la proteína de punta del SARS-CoV-2 está ausente en RaTG13, confirmaron los hallazgos Benton y sus colegas. ;
Los autores del nuevo artículo también observaron que la proteína espiga del SARS-CoV-2 se une a ACE2 unas 1000 veces más estrechamente que la proteína espiga RaTG13.
Parece que esto un virus de murciélago en particular no podría infectar directamente a los humanos debido a su débil capacidad para unirse al receptor humano, le dice Benton a The Scientist.
Probablemente aún no hayamos encontrado el virus correcto El virus de murciélago que realmente dio este salto a las personas, dice, aunque hay algunos coronavirus en pangolines, mamíferos cubiertos de escamas que se encuentran en Asia y África que tienen RBD similares en sus proteínas de pico. p>
En un estudio publicado el 1 de julio, los investigadores propusieron que los eventos de recombinación entre múltiples coron avirus de diferentes especies, incluido potencialmente RaTG13, podría haber llevado a la aparición del SARS-CoV-2, una idea respaldada por los hallazgos del estudio actual, según Benton y sus colegas. Eso no solo es plausible, creo que también es parco, dice Adam Frost, biólogo estructural de la Universidad de California en San Francisco, que no participó en ninguno de los estudios. Se desconoce dónde tuvo lugar ese evento de recombinación. . . y puede ser muy difícil estar absolutamente seguro.
Más allá de la visión evolutiva, estas nuevas estructuras también pueden ayudar a los investigadores a generar herramientas como anticuerpos y dominios ACE2 sintéticos que podrían unirse al RBD y evitar que se involucre en el endógeno. ACE2, explica Frost. Panorama general, estos nuevos estados estructurales nos ayudarán tanto a desarrollar como a comprender esos tipos de reactivos terapéuticos.
AG Wrobel et al., SARS-CoV-2 y las estructuras de glicoproteína de pico RaTG13 de murciélago informan sobre el virus evolución y efectos de escisión de furina, Nature Structural & Biología molecular, doi:10.1038/s41594-020-0468-7, 2020.