Algunos pacientes con COVID-19 carecen de estructuras clave para la creación de anticuerpos
ARRIBA: Los ganglios linfáticos torácicos post mortem de un paciente con COVID-19 (izquierda) carecen de grupos de células T y células B portadoras de Bcl-6 (teñidas en amarillo) , que pueblan los centros germinales y son claramente visibles en un paciente control sano que murió por otras causas (derecha). Los ganglios linfáticos de pacientes con COVID-19 también muestran diferentes distribuciones de células T CD3+ (rosa) y células T CD19+ (turquesa).NAOKI KANEKO Y SHIV PILLAI, RAGON INSTITUTE OF MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL, MIT AND HARVARD
Cuando nuestro el sistema inmunológico se encuentra con un nuevo virus, digamos, SARS-CoV-2 por primera vez, algunas de nuestras células B de plasmablastos liberarán una primera oleada de anticuerpos que pueden adherirse e incluso neutralizar el virus. Pero esos primeros anticuerpos son de corta duración, por lo general no se adhieren con mucha fuerza y las células que los producen no duran más de unas pocas semanas.
Como refuerzo, el sistema inmunitario tiene un programa establecido para crear Células plasmáticas vivas que secretan anticuerpos aún mejores y de unión más fuerte. Esto tiene lugar en el centro germinal, una estructura transitoria y compleja en los ganglios linfáticos y el bazo. Allí, diferentes células B se reúnen y se someten a un proceso que se describe mejor como evolución en la vía rápida. Proliferan rápidamente al mismo tiempo que introducen deliberadamente mutaciones aleatorias en ciertos genes que codifican anticuerpos, lo que aumenta las posibilidades de producir algunos clones que pueden silenciar el virus.
Un tipo de célula T selecciona y elige progenie con anticuerpos prometedores, mientras mata los menos útiles o reorientarlos para mejorarlos un ciclo de refinamiento y selección que culmina en la creación de células B plasmáticas de larga vida que pueden protegernos contra la reinfección durante años, y también células B de memoria, que duran aún más . Sin centros germinales, el cuerpo no puede generar una inmunidad de anticuerpos duradera contra los patógenos.
Algunos pacientes con COVID-19 gravemente afectados carecen por completo de esas estructuras, según un análisis post-mortem del tejido linfático y del bazo publicado la semana pasada (agosto 19) en Celda. Los autores postulan que esto podría deberse a los altos niveles de cierta citoquina, TNF-, que afecta la diferenciación de las células T auxiliares foliculares que se requieren para estas reacciones del centro germinal. Aunque todavía no está claro si los pacientes con COVID-19 asintomáticos o levemente afectados inducen mejores respuestas del centro germinal, los hallazgos ayudan a explicar por qué la inmunidad basada en anticuerpos contra el SARS-CoV-2 puede ser relativamente efímera.
El estudio sugiere una explicación para un problema muy grande, dice Ziv Shulman del Instituto de Ciencias Weizmann en Israel, quien no participó en el estudio. La fuerza es que no es un modelo, estamos mirando la enfermedad real.
Como grupo que ha estudiado previamente los centros germinales y el desarrollo de células B, era natural para el inmunólogo Shiv Pillai del Instituto Ragon de Massachusetts General Hospital, MIT y Harvard y sus colegas para investigar los sitios en pacientes con COVID-19 donde se esperaría que se formaran los centros germinales. Examinaron los ganglios linfáticos torácicos y el bazo de 11 pacientes con COVID-19 que habían muerto a causa de una infección grave entre marzo y mayo de este año en el Hospital Brigham and Womens de Boston.
Todos tenían estos extraños células.
Shiv Pillai, Instituto Ragon
Sin embargo, cuando tiñeron el tejido con diferentes marcadores típicos de los centros germinales, no encontraron signos de depósitos productores de anticuerpos. Esto contrastaba con los ganglios linfáticos torácicos y los bazos de personas que habían muerto por otras causas. Todos los pacientes de control tenían centros germinales, probablemente debido a la inmunidad continua a los patógenos inofensivos que portaban.
Lo que uno esperaría ver son centros germinales cargados, dice Pillai sobre los pacientes con COVID-19. Pero la ausencia de las estructuras no fue una completa sorpresa. Desde abril, varios estudios han informado anticuerpos en pacientes con COVID-19 que no muestran la firma mutacional característicamente fuerte que uno esperaría si hubieran provenido de un centro germinal. Además, algunos informes de autopsias de pacientes que murieron durante el brote original de SARS en 2003 encontraron que los centros germinales también estaban ausentes, señala Pillai, que forma parte del consejo asesor científico de la compañía de terapias de anticuerpos Abpro, con sede en Massachusetts, y que pronto lo hará. lanzar Pulsar Biopharma, una empresa de ingeniería de células B con sede en Delaware.
En sus análisis de tejidos de pacientes con COVID-19, el equipo de Pillais también documentó una reducción sorprendente de un tipo particular de célula B que típicamente puebla los centros germinales y produce el marcador Bcl-6. Esto estuvo acompañado por una falta de células T auxiliares foliculares portadoras de Bcl-6, que son importantes para impulsar la formación del centro germinal, así como para seleccionar células B prometedoras allí. El equipo conjeturó que la citoquina TNF-, que se encontraba en concentraciones inusualmente altas alrededor de la posible ubicación del centro germinal, podría estar bloqueando la diferenciación de las células T en células T auxiliares foliculares Bcl-6, evitando así la formación de centros germinales. . En modelos de malaria en ratones en los que las reacciones del centro germinal son defectuosas, se sabe que el bloqueo de la citoquina puede restaurar los centros germinales funcionales.
El sistema inmunitario de estos pacientes puede estar tomando una ruta alternativa para crear anticuerpos. El equipo encontró una preponderancia de otro tipo de célula B en los ganglios linfáticos y el bazo de los pacientes con COVID-19, las llamadas células B doble negativas, que se han relacionado con la autoinmunidad y otras afecciones patológicas. Estos son capaces de crear células secretoras de anticuerpos, pero no del tipo necesario para la inmunidad de anticuerpos a largo plazo, señala Ankur Singh, ingeniero inmunológico de Georgia Tech que no participó en la investigación. Es un estudio muy útil en términos de comprender cómo el virus está afectando a las personas en estado crítico, agrega.
Para Shulman, la ausencia de centros germinales en pacientes con COVID-19 que murieron y cuyos sistemas inmunológicos no eran capaces de montar un La respuesta inmune efectiva no es sorprendente. Una pregunta clave es, ¿podemos aprender algo de eso sobre pacientes que no mueren o incluso [personas] asintomáticas? . . sobre la inmunidad duradera?
El equipo de Pillais también realizó un análisis de sangre de 68 pacientes vivos con COVID-19, que abarcaban pacientes moderadamente enfermos, gravemente enfermos y recuperados. Al analizar las células de los pacientes, encontraron que las células doble negativas y otros subtipos de células B que normalmente se generan fuera del centro germinal, incluidas las que eran específicas del SARS-CoV-2, eran prominentes en los pacientes afectados de forma moderada y grave. Todos ellos tenían estas células extrañas, dice Pillai.
Aunque no es una prueba de que la incapacidad para formar centros germinales sea un fenómeno generalizado en COVID-19, Pillai dice que sospecha que podría ser posible, incluso en casos leves. . La mayoría de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 documentados hasta ahora muestran un grado muy pequeño de hipermutación, también entre los casos leves, lo que sugiere que no surgieron de un centro germinal. Si la falla en la producción de centros germinales es común, también lo sería la reinfección con SARS-CoV-2, y eso podría tener implicaciones para la capacidad de alcanzar la inmunidad colectiva a través de la infección natural, sugieren los autores. Sin embargo, no tendría ninguna relación con una vacuna, porque la vacunación generalmente genera buenos centros germinales, dice Pillai.
COVID-19 es un continuo de gravedad y síntomas, dice Singh, y uno esperaría algo así como germinal. formación de centro para caer en algún lugar de ese espectro también. Es muy posible que los pacientes que tienen una enfermedad menos grave puedan inducir mejores reacciones en el centro germinal. Además, algunas investigaciones han encontrado algunos anticuerpos mutados entre los predominantemente no mutados en personas que se han recuperado de COVID-19, lo que significa que la actividad del centro germinal debe tener lugar hasta cierto punto, agrega Shulman.
Ambos Singh y Shulman dicen que les gustaría ver más investigaciones sobre los mecanismos subyacentes. No está claro, por ejemplo, por qué el TNF, una de varias citoquinas elevadas en COVID-19, podría tener este efecto, y si es la única causa de la ausencia de centros germinales. Creo que no se puede llegar a esa conclusión a partir de este estudio en particular, dice Singh. También es muy difícil desentrañar si es un defecto en las células auxiliares T foliculares, o un defecto de las células B, lo que afecta la respuesta del centro germinal, agrega Shulman. Es muy difícil decirlo porque las células dependen unas de otras.
Otros mecanismos son posibles, señala Shulman. Los anticuerpos formados inicialmente en pacientes con COVID-19, aunque no provienen del centro germinal, son anticuerpos de afinidad relativamente alta y, a menudo, son capaces de neutralizar el virus. Es probable que debido a que los anticuerpos iniciales son lo suficientemente buenos, el sistema inmunitario no continúa con las reacciones del centro germinal y se las arregla con anticuerpos que no brindan una protección duradera. Descubrir cómo se interrumpe el centro germinal es algo que requiere estudios en animales, señala Shulman.
Con ese fin, Pillai actualmente está tratando de modelar COVID-19 leve en ratones para investigar estas preguntas. En cuanto a la cuestión de la inmunidad a largo plazo, dice, el tiempo lo dirá. Tenemos que hacer un seguimiento de los pacientes durante un tiempo, y eso es lo que debemos hacer.
N. Kaneko et al., Pérdida de células auxiliares foliculares T que expresan Bcl-6 y centros germinales en COVID-19, Célula, doi :10.1016/j.cell.2020.08/025