Reemplazo de sangre rescata a ratones de daño por derrame cerebral
Los ratones tratados con sangre de un donante sano después de un derrame cerebral sufrieron menos muerte del tejido cerebral que los ratones de control, como lo demuestra la menor cantidad de material blanco en los cortes de cerebro. Cuando a los ratones se les administró sangre de donante que contenía MMP-9, una enzima que degrada la barrera hematoencefálica, se minimizó el beneficio de la terapia de reemplazo de sangre.REN ET AL., NAT COMMUN, 11: 4078, 2020
Los investigadores han mitigado parcialmente los efectos de un accidente cerebrovascular isquémico en ratones simplemente reemplazando una pequeña cantidad de su sangre con la de un donante sano. Días después de recibir el trasplante, los ratones tenían menos daño en el tejido que rodeaba el coágulo y sufrieron menos efectos secundarios neurológicos en comparación con los ratones que no habían recibido una infusión de sangre.
Los resultados, publicados el 25 de agosto en Nature Communications, destaca el vínculo entre los accidentes cerebrovasculares en el cerebro y el sistema inmunitario. Al menos parte del daño causado por los accidentes cerebrovasculares, dicen los autores, es el resultado de una respuesta inmunitaria hiperreactiva durante la cual las células se envían a una lesión para combatir la infección y facilitar la reparación, en lugar de dañar el tejido cerebral sensible.
El ímpetu inicial del estudio fue determinar hasta qué punto esta respuesta inmunitaria, que sabemos que es muy rápida y muy profunda, contribuye al daño cerebral por accidente cerebrovascular, James Simpkins, neurocientífico de la Universidad de West Virginia y coautor del artículo, dice The Scientist.
En los momentos posteriores a un accidente cerebrovascular, el cuerpo activa una respuesta inmunológica compleja, canalizando moléculas mensajeras más allá de la barrera hematoencefálica y hacia la sangre para reclutar células inmunitarias al área dañada. Los neutrófilos, los glóbulos blancos que a menudo son los primeros en llegar, aumentan los niveles de una enzima llamada MMP-9 que degrada aún más la barrera hematoencefálica, para permitir mejor el paso de más células inmunitarias y moléculas de señalización. En algunos casos, el cuerpo puede liberar demasiadas de estas moléculas, como citoquinas, en la sangre a la vez, y la tormenta de citoquinas resultante puede dañar el tejido cerebral que rodea un coágulo, causando inflamación y degeneración del tejido cerebral.
Para comprender mejor el vínculo inmunológico entre el cerebro y la sangre, los investigadores utilizaron un modelo de ratón para imitar un accidente cerebrovascular isquémico que posteriormente fue aclarado por los científicos después de 90 minutos. Entre seis y siete horas después del accidente cerebrovascular, los ratones recibieron una transfusión de sangre de 250 o 500 microlitros de sangre de un donante sano, aproximadamente del 10 al 20 por ciento del volumen total de sangre de los ratones, después de que se extrajo el mismo volumen del animal. Una hora más tarde, los científicos probaron la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, seguida de una medición de la cantidad de tejido cerebral dañado 24 horas después del tratamiento.
Los ratones que recibieron reemplazos de sangre sufrieron menos efectos nocivos que el control ratones, siendo los beneficios más fuertes en el grupo que recibió un mayor volumen de sangre nueva. La extensión del daño tisular que rodea al coágulo disminuyó entre un 70 y un 80 por ciento, y los defectos cognitivos provocados por el accidente cerebrovascular mejoraron en los ratones tratados. Tanto la disminución del daño tisular como el rescate de los déficits neurológicos persistieron durante al menos tres días después del accidente cerebrovascular inicial.
Esta es una investigación sólida sobre el accidente cerebrovascular, Dirk Hermann, neurocientífico del Hospital Universitario de Essen que no estaba parte del estudio, le dice a The Scientist. Este estudio muestra claramente que es muy prometedor utilizar la capacidad de la sangre de animales sanos. . . lo que abre ideas para estudios adicionales.
Habiendo establecido que el reemplazo de sangre de hecho beneficia a los ratones después de un accidente cerebrovascular, Simpkins y sus colegas comenzaron a investigar qué componentes de la sangre son responsables de lo que él llama la magia. Cuando los ratones recibieron transfusiones de sangre de otros ratones con accidente cerebrovascular, no vieron los mismos beneficios: el donante sano era clave. Además, los ratones no mejoraron cuando se les administró plasma. Algo en la fracción celular de la sangre misma era esencial para la terapia.
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El efecto más amplio de reemplazar la sangre parece ser un amortiguador de la respuesta inmune. Después del tratamiento, los autores midieron menos leucocitos, incluidos neutrófilos, monocitos, células T y células B, que circulaban en la sangre de los ratones. Lo mismo sucedió con las quimiocinas y otras citocinas, y también encontraron que la MMP-9 era más baja en la sangre circulante y en el cerebro de los ratones tratados, lo que resultó en una menor degradación de la barrera hematoencefálica. Cuando a los ratones se les administró sangre con MMP-9 aumentada artificialmente, la eficacia del tratamiento se redujo considerablemente.
Xuefang Sophie Ren, neurocientífica de la Universidad de West Virginia y primera autora del estudio, dice esto El último hallazgo sugiere que una reducción de MMP-9 provocada por una disminución de neutrófilos en los ratones tratados sugiere un mecanismo detrás del éxito de las terapias. Si bien ya está desarrollando esta idea en una nueva investigación, el equipo aún deberá estudiar cuidadosamente cada tipo de célula para evaluar su importancia individual y las formas en que interactúan los tipos de células. Todavía tenemos mucho trabajo por hacer para identificar las funciones de estos diferentes tipos de células en el accidente cerebrovascular, dice Ren.
Si los miembros del equipo pueden identificar los componentes moleculares más importantes en la sangre, podrían identificarlos. para el enriquecimiento o el agotamiento en la sangre existente de un ratón sin un donante separado. Por ejemplo, si se descubre que los neutrófilos son perjudiciales debido a su relación con la MMP-9, podrían apuntar a reducir los neutrófilos en la sangre después de un accidente cerebrovascular. Alternativamente, si pueden identificar un componente beneficioso, podrían volver a agregarlo.
A pesar de estos primeros éxitos, es poco probable que el reemplazo de sangre alguna vez sustituya a las terapias existentes, dice Francesca Bosetti, directora del programa para accidente cerebrovascular en el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, aunque podría usarse en tándem. Por ejemplo, el modelo de ratón que utilizó el equipo simuló un accidente cerebrovascular seguido de una recuperación, algo que se logra en las personas mediante la administración de un fármaco anticoagulante o un tratamiento endovascular para restaurar el flujo sanguíneo al cerebro antes del reemplazo de sangre. Sin embargo, si esta nueva intervención puede ganar tiempo adicional o mejorar el resultado, entonces sería extremadamente importante, dice Bosetti. (Los Institutos Nacionales de la Salud financiaron parcialmente el estudio).
Para llevar el tratamiento a los humanos, dicen tanto Bosetti como Hermann, el siguiente paso crítico es probar las terapias de reemplazo de sangre en una cohorte más grande y diversa de ratones. Cada experimento en el estudio incluyó entre cinco y ocho individuos. En los sistemas experimentales, tienes condiciones extremadamente estandarizadas, por lo que un ratón es como el siguiente, dice Hermann a The Scientist. Pero tenga en cuenta que los pacientes tienen accidentes cerebrovasculares muy heterogéneos. Sigue siendo un misterio si se puede esperar una respuesta tan blanca o negra en pacientes humanos.
Los autores tendrían que incluir tanto ratones machos como hembras; el estudio actual incluyó solo machos en diferentes categorías de edad y con un conjunto más amplio de comorbilidades que reflejan lo que se ve en los humanos. Además, Bosetti dice que le gustaría ver una evaluación más completa de las funciones cognitivas y motoras además de medir el volumen del infarto, así como análisis más sofisticados de la barrera hematoencefálica. Luego, si todo apunta en la dirección correcta, se podrían considerar posibles ensayos clínicos.
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X. Ren et al., La terapia de sustitución de sangre rescata el cerebro de ratones del daño isquémico, Nat Commun, doi:10.1038/s41467-020-17930-x, 2020.