Las características inmunitarias de la COVID-19 grave
ARRIBA: Imagen de microscopio electrónico de barrido del SARS-CoV-2 (dorado) que emerge de la superficie de las células cultivadas en el laboratorio. El virus que se muestra se aisló de un paciente en los EE. UU. Imagen capturada y coloreada en los Rocky Mountain Laboratories (RML) del NIAID en Hamilton, MontanaFLICKR, NIAID
Una de las características más llamativas del SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, es la amplitud excepcional de los síntomas que provoca en las personas. De los casi 30 millones de infecciones registradas hasta la fecha, la gran mayoría de las personas experimentaron una enfermedad leve o moderada, que en sí misma puede ir desde ningún síntoma hasta neumonía o síntomas neurológicos debilitantes a largo plazo. Una minoría terminó con síntomas respiratorios graves, pero finalmente se recuperó. Y aproximadamente 940 000 en todo el mundo, de los cuales 196 000 están en los EE. UU., empeoró y murió.
Se cree que la razón por la que algunas personas mueren mientras otras se recuperan depende en gran parte de la respuesta inmunitaria humana, que se desarrolla en espiral. de control en la enfermedad grave. En los últimos meses, los investigadores han desarrollado una mejor comprensión de esta respuesta inmunitaria disfuncional. Al comparar pacientes con diversos grados de gravedad de la enfermedad, catalogaron una serie de cambios dramáticos en el arsenal inmunitario humano que a menudo son evidentes cuando los pacientes ingresan por primera vez al hospital, desde la señalización de proteínas de citoquinas y células de primera respuesta del sistema inmunitario innato, hasta el B y células T que confieren inmunidad adaptativa específica de patógenos.
Hasta ahora, los factores que desencadenan esta desregulación inmunitaria han permanecido esquivos debido a la complejidad del sistema inmunitario, que consta de vías biológicas aparentemente interminables que se retuercen y voltear y retroalimentarse como una bola de espagueti. Pero los investigadores, basándose en el conocimiento de otras afecciones, como la sepsis, el cáncer y las enfermedades autoinmunes, están construyendo gradualmente teorías coherentes sobre lo que pone a los pacientes en el camino hacia una enfermedad grave. En el camino, también están descubriendo señales que los médicos podrían usar para predecir el pronóstico de la enfermedad e identificar posibles nuevas vías de tratamiento.
Aún no tenemos la imagen más clara. Tampoco sabemos por qué hay variabilidad en esta respuesta inmune, dice Nuala Meyer, médica de cuidados intensivos en el Hospital de la Universidad de Pensilvania que investiga la sepsis. Si bien está bien establecido que las condiciones subyacentes aumentan el riesgo de desarrollar COVID-19 grave, definitivamente veo pacientes con diabetes, obesidad y lípidos altos que no se volvieron [casos] graves, dice ella. Creo que tenemos mucho trabajo por hacer para comprender con precisión qué explica esta respuesta diferencial.
Caos de citocinas en casos graves de COVID-19
A principios de este año, los investigadores descubrieron que algunos de Las primeras defensas del cuerpo contra el SARS-CoV-2 parecen estar perturbadas en pacientes que desarrollan una enfermedad grave. Cuando el SARS-CoV-2 comienza a multiplicarse en las células que recubren el tracto respiratorio, tanto las células inmunitarias infectadas como algunas transeúntes liberan interferones, citocinas que, en general, actúan para reducir la replicación viral. Pero en mayo, los científicos de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai informaron niveles sorprendentemente bajos de interferones en células humanas infectadas en cultivo y en hurones vivos infectados con el virus. En lugar de responder con interferones, las células habían potenciado sus vías inflamatorias. Luego, en un estudio de julio de la sangre de pacientes con COVID-19, investigadores en Francia encontraron que la respuesta del interferón parecía atenuarse en pacientes con enfermedad grave y crítica, mientras que la liberación de interferón era sólida en aquellos con síntomas leves y moderados.
Los estudios en ratones infectados con los coronavirus SARS-CoV y MERS-CoV han demostrado que una respuesta de interferón fuerte y temprana es fundamental para resolver las infecciones, pero si la respuesta se retrasa, los ratones desarrollan reacciones inmunitarias inflamatorias. Algunos datos sugieren que el SARS-CoV-2 es capaz de bloquear la producción de interferón en las células que infecta y parece ser mucho más eficaz que su primo el SARS-CoV. Pero algunos pacientes también parecen ser menos capaces de generar una respuesta de interferón incluso en células inmunitarias no infectadas, señala Miriam Merad, directora del Instituto de Medicina de Precisión en Mount Sinai. De cualquier manera, sin una respuesta sólida de interferón, el virus persistirá y causará daños que activarán las vías inflamatorias. Cuanto mayor es el daño, más intenta el sistema inmunitario deshacerse del daño, dice Merad, por lo que se activa y en algún momento se vuelve completamente loco.
Esta activación excesiva es claramente evidente en forma de altas concentraciones de citocinas proinflamatorias en la sangre de los pacientes, la tormenta de citocinas por la que se ha hecho conocido el COVID-19. En un análisis reciente de casi 1500 pacientes con COVID-19, Merad y sus colegas encontraron que las concentraciones de IL-6, IL-8 y TNF- en su suero al ingreso se correlacionaron fuertemente con la gravedad de la enfermedad y la muerte. Cada citoquina podría predecir por sí misma si un paciente sobreviviría. Curiosamente, la naturaleza de la respuesta de las citoquinas de COVID-19 es marcadamente diferente del efecto secundario de la tormenta de citoquinas observado en algunos pacientes con cáncer que reciben inmunoterapias celulares y otras afecciones hiperinflamatorias. En pacientes con COVID-19, las concentraciones de ciertas citoquinas tienden a ser mucho más bajas. El inmunólogo del Kings College London, Manu Shankar-Hari, describe su aumento como una brisa de citoquinas en lugar de una tormenta. Pero el aumento de los niveles de citoquinas se mantiene durante días y semanas, dice Merad.
Ver Immune Biomarkers Tied to Severe COVID-19: Study
En un estudio inmunológico más completo pero más pequeño de casos moderados y pacientes graves con COVID-19, los investigadores documentaron una serie de características inmunitarias que son relativamente comunes en las infecciones virales crónicas, como las células T con marcadores de agotamiento, lo que podría significar que son menos capaces de combatir los patógenos. Pero en casos severos, tres citocinas se destacaron y se correlacionaron fuertemente con la gravedad de la enfermedad: IL-6, IL-10 y particularmente IP-10. Algunos de los cambios son muy similares a lo que las personas informaron sobre la sepsis anteriormente, señala Shankar-Hari, coautora del estudio. Pero los pacientes gravemente enfermos tienen la complicación adicional de una respuesta alterada del interferón, que él considera el mecanismo central que impulsa estos cambios en otros tipos de citocinas.
Científicos de la Universidad de Yale rastrean la progresión de la COVID-19 Los pacientes encontraron que el aumento de citocinas fue seguido por respuestas inmunitarias aparentemente aleatorias en pacientes gravemente enfermos. Mientras que las personas con una enfermedad moderada parecían activar la maquinaria inmunitaria diseñada para combatir los virus, las que tenían una enfermedad grave parecían reclutar células y proteínas que normalmente se asocian con la lucha contra los gusanos parásitos, así como respuestas inmunitarias diseñadas para perseguir hongos y bacterias que viven fuera de Una respuesta inusual que el equipo describe como una falla inmunológica, como si el sistema inmunológico no pudiera activar el programa correcto. Y mientras que las respuestas inmunitarias de los que se recuperaron se desvanecieron gradualmente con el tiempo, la mayor actividad se mantuvo en pacientes con enfermedad grave. En última instancia, su respuesta frenética de citoquinas no hace mucho para detener el virus. Basado en muestras de la nariz y la garganta, los pacientes graves y moderados comenzaron con cargas virales similares que solo disminuyeron en el grupo moderado.
Problemas en el innato sistema inmunitario
La COVID-19 grave también se caracteriza por una disfunción en las células inmunitarias que son las primeras en el escenario de una infección viral, incluidas las células mieloides como los neutrófilos y los monocitos. Por ejemplo, investigadores de Alemania analizaron recientemente las propiedades de estas células en la sangre de 109 personas con COVID-19 leve, moderado y grave. Aunque los pacientes con enfermedades graves parecían estar fabricando mayores cantidades de tales células, las propias células parecían estar solo parcialmente activadas y disfuncionales. Los neutrófilos eran en gran parte inmaduros, una característica que se cree que tiene un efecto supresor sobre el sistema inmunitario, mientras que los monocitos tendían a tener un fenotipo que promueve la inflamación y, a menudo, carecían de una proteína de superficie crítica (HLA-DR) necesaria para presentar material viral a células T Los investigadores no detectaron estas células disfuncionales en casos leves o moderados.
Es, creo, realmente una enfermedad desencadenada por mieloides.
Miriam Merad, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai
Quizás el COVID-19 grave no sea una enfermedad puramente inflamatoria, sino más bien un ciclo peligroso de respuestas inmunitarias humanas ineficaces e inflamación continua de los tejidos, dice el coautor Leif Erik Sander, inmunólogo y especialista en enfermedades infecciosas del hospital Charit en Berlin.
Ver trampas extracelulares de neutrófilos pueden presagiar COVID-19 grave
Algunas de estas células mieloides en la sangre de pacientes gravemente enfermos con COVID-19 son funcionalmente lentas, explica el inmunólogo de la Universidad de Stanford Bali Pulendran, quien descubrió recientemente que las células no liberaban citoquinas cuando se exponían a desechos virales o bacterianos in vitro. Eso sugirió que las grandes cantidades de citoquinas transportadas por la sangre no provenían de estos socorristas en la sangre, sino de los pulmones, donde los investigadores han detectado grandes cantidades de macrófagos inflamatorios y otras células derivadas de mieloides, dice. La respuesta inmune en el pulmón fue una inflamación excesiva, muchas citoquinas. [Pero la] respuesta inmunitaria en la sangre fue opuesta, fue supresión. Por el contrario, los pacientes moderadamente enfermos tenían significativamente menos células supresoras en la sangre. Sander señala que aún no se han dilucidado las fuentes precisas de las citocinas y su papel exacto en la gravedad de la enfermedad.
Pero Merad sugiere que los macrófagos inflamatorios que habitan en los pulmones, las primeras células inmunitarias para detectar desechos virales, podría desempeñar un papel importante en la conducción de la respuesta desregulada de las citocinas. COVID-19. Tal vez estén dando el tono equivocado de inflamación en estos pacientes al sobreactivar las células T y otras partes del sistema inmunológico, dice ella. Es, creo, realmente una enfermedad desencadenada por mieloides. En cuanto a las células lentas y supresoras en la sangre, tal vez el cuerpo esté cerrando de alguna manera otras partes de la respuesta inmune para evitar que se vea abrumada, dice Pulendran. La supresión inmunitaria simultánea y la sobreactivación también se han observado en la sepsis, donde se denomina inmunoparálisis.
Otras células inmunitarias innatas, como las células asesinas naturales (NK), también se alteran en casos graves de COVID-19 en comparación con casos no graves, según ha demostrado una investigación realizada por científicos en Suecia. Las células NK detectan las células estresadas y matan a las infectadas con patógenos, al mismo tiempo que liberan citocinas proinflamatorias e influyen en las respuestas de las células T. Las células NK vienen en diferentes sabores, desde las menos diferenciadas recién extraídas de la médula ósea, que son buenas para proliferar y secretar citocinas, hasta superasesinas altamente diferenciadas especializadas en acabar con las células infectadas por virus. Las células NK estaban más sesgadas hacia el primer grupo en la enfermedad moderada. Pero una subpoblación de células NK que son las más terminalmente diferenciadas, que son las más sesgadas hacia la muerte, se expandieron específicamente en los pacientes gravemente enfermos, explica el autor principal Niklas Bjrkstrm, inmunólogo del Instituto Karolinska. Estas células asesinas también se han detectado en infecciones por hantavirus y virus de la fiebre amarilla, pero no está claro si desempeñan un papel nocivo en la conducción de una mayor disfunción inmunológica o un papel protector. Soy una persona positiva. Por lo tanto, todavía espero que el hecho de que los veamos se deba a que los necesitamos para algo en esa etapa grave, y que más bien estén tratando de hacer algo bueno, agrega Bjrkstrm.
Un sistema inmunitario adaptativo fuera de lugar
Los componentes que componen nuestro sistema inmunológico adaptativo también sufren transformaciones drásticas en casos graves de COVID-19. Se esperan algunos de estos cambios. Al igual que otros pacientes con enfermedades infecciosas, las personas con COVID-19 casi siempre tienen cantidades inusualmente bajas de linfocitos, como células B y células T en la sangre, quizás porque esas células se están muriendo por algún motivo o porque se precipitan hacia los tejidos para combatir la infección. , dice Shankar-Hari. Sin embargo, a pesar de esta escasez de linfocitos, las células T de algunos pacientes parecían estar altamente activadas, dice Meyer, hablando de su propia investigación reciente de 125 pacientes hospitalizados en Pensilvania.
Tal vez no sea un juego de números. con las células T, sino que tiene que ver con el tipo de respuesta que exhiben las presentes.
Niklas Bjrkstrm, Instituto Karolinska
La combinación de células T agotadas pero activadas no se observó uniformemente en todos los pacientes, pero esa fue una de las características que sí se asoció con el curso más grave y más insuficiencia orgánica, agrega Meyer. Otro trabajo en pacientes críticamente enfermos con COVID-19 encuentra, de manera un tanto contraria a la intuición, que las células T dirigidas específicamente a las proteínas del SARS-CoV-2 no están asociadas con la recuperación. Tal vez no sea un juego de números con las células T, sino que tiene que ver con el tipo de respuesta que exhiben las presentes, dice Bjrkstrm.
Los pacientes con COVID-19 también tienen grandes cantidades de plasmablastos secretores de anticuerpos, otro característica inusual de la enfermedad. Si bien otras infecciones virales pueden provocar tal respuesta, el aumento tiende a ser de corta duración, mientras que en la COVID-19 parece persistir, agrega Meyer. La sangre de los pacientes con COVID-19 también está inundada de anticuerpos. Pero, curiosamente, los nuevos datos de un estudio de 22 pacientes hospitalizados sugieren que, aunque la cantidad de anticuerpos no difirió entre los sobrevivientes y los que murieron, su función y las proteínas virales a las que se dirigieron se correlacionaron con la gravedad.
Ver Diferencias en las respuestas de anticuerpos vinculadas a los resultados de COVID-19
Otra peculiaridad de la respuesta de anticuerpos en pacientes graves con COVID-19 es la aparente falta de un proceso crítico de creación de anticuerpos que tiene lugar en el llamado centro germinal de los ganglios linfáticos y el bazo. Por lo general, en las infecciones virales, después de una ola inicial de anticuerpos dirigidos contra el virus que comienza en los primeros días de una infección, se forman centros germinales en los ganglios linfáticos y el bazo, donde se reúnen células B especializadas y células auxiliares T para producir un lote altamente refinado. de células productoras de anticuerpos que son cruciales para una inmunidad de anticuerpos duradera. Pero un estudio publicado el mes pasado demostró que esas estructuras estaban ausentes en 11 pacientes con COVID-19 que murieron a causa de la enfermedad. La formación del centro germinal puede atrofiarse debido a los altos niveles de ciertas citoquinas, postulan los autores, o quizás debido a los defectos de las células presentadoras de antígenos que ayudan a impulsar esa respuesta, señala Shankar-Hari.
En línea Con esos hallazgos, los datos informados en una preimpresión por un equipo de investigadores de la Universidad de Emory muestran que la abundancia de dos subtipos de células B que crean anticuerpos de corta duración fuera del centro germinal se correlacionó fuertemente con la gravedad de la enfermedad en 17 pacientes hospitalizados, mientras que esas células fueron apenas presente en los controles sanos. La expansión de estos tipos de células B se ha asociado principalmente con brotes de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, donde reflejan un estado demasiado inflamatorio. Es posible que esta respuesta anormal de las células B sea el intento del cuerpo de generar anticuerpos después de que de alguna manera se le impidió producirlos en los centros germinales. Sin embargo, los hallazgos de enfermedades autoinmunes también sugieren que puede ser que algunas de estas células estén empeorando la cascada inflamatoria, dice Richard Ramonell, uno de los coautores del estudio y miembro de medicina pulmonar y de cuidados críticos en Emory.
Merad dice que cree que estas anomalías del sistema inmunitario adaptativo son impulsadas por la respuesta desregulada de las citoquinas, que en última instancia puede estar enraizada en defectos mieloides. Pero el diálogo íntimo entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo hace que sea difícil determinar la causa y el efecto, un tema que surge en las enfermedades autoinmunes todo el tiempo, señala Matthew Woodruff, inmunólogo de Emory. Ves a un paciente autoinmune en la clínica, y tienes todo este sistema que ya se ha desequilibrado de alguna manera. . . . Ya ha establecido un nuevo proceso homeostático y puede describirlo, puede intervenir, puede hacer todas esas cosas. Pero las preguntas sobre el huevo y la gallina siguen siendo muy, muy difíciles de responder.
Convertir los hallazgos inmunológicos en biomarcadores y tratamientos
Actualmente, los médicos utilizan varios biomarcadores para evaluar el estado inflamatorio general de los pacientes con COVID-19, incluido el dímero D, que mide los fragmentos de proteína que surgen de los coágulos sanguíneos, y el indicador inflamatorio proteína C reactiva (CRP), los cuales se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, se necesitarían biomarcadores específicos de COVID-19 y anteriores para identificar de manera confiable a los pacientes al ingreso hospitalario o antes que están destinados a desarrollar una enfermedad crítica. Si de alguna manera podemos identificarlos antes de que ingresen al hospital, o mientras están en la sala de emergencias antes de ser intubados, podríamos cambiar el curso de su enfermedad, señala el inmunólogo y neumólogo F. Eun-Hyung Lee de la Universidad de Emory.
Durante los últimos meses, los estudios que investigan las características inmunitarias que se correlacionan con la gravedad de la COVID-19 han producido una serie de biomarcadores candidatos basados en células inmunitarias, características de anticuerpos específicos y citocinas. Incluyen las citocinas IL-6, IL-8 y TNF- que Miriam Merad y sus colegas encontraron elevadas en pacientes gravemente enfermos en una cohorte de 1500 personas tratadas en Mount Sinai Health System. El equipo de Merads validó esas citocinas en una segunda cohorte de 231 pacientes y demostró que, de hecho, predecían la gravedad de la enfermedad. Otra investigación que ha señalado a IL-6, IL-10 e IP-10 como marcadores potencialmente predictivos parece prometedora, pero debería validarse en un grupo más grande de pacientes, señala Nuala Meyer, médica de cuidados intensivos en el Hospital de la Universidad. de Pensilvania.
Algunas de las investigaciones de Meyers han encontrado que la proporción de neutrófilos a leucocitos, que es fácil de medir en la clínica, puede predecir respuestas inmunitarias desreguladas en pacientes con COVID-19. Otro trabajo ha señalado otras citocinas y bicarbonato sérico, que refleja desequilibrios electrolíticos y es una prueba de laboratorio fácilmente disponible. Pero en ese estudio, no parecía que todos los pacientes con COVID encajaran en [el] grupo hiperinflamatorio. Entonces, en cierto modo, creo que debemos trabajar más para comprender cuáles son los mejores biomarcadores plasmáticos para la COVID grave, dice.
Los hallazgos de tales estudios también brindan información sobre nuevos enfoques de tratamiento para la COVID-19. Se están realizando varios ensayos que tienen como objetivo administrar interferón, que ya se usa para tratar pacientes con hepatitis Cto. Sin embargo, el momento es clave cuando se trata del tratamiento con interferón, si se administra demasiado tarde, podría empeorar la enfermedad. pueden reducir la actividad de múltiples citoquinas en tándem parecen ser efectivos para reducir el riesgo de muerte. Pero los tratamientos con corticosteroides a menudo tienen efectos secundarios, especialmente para pacientes de edad avanzada, y serían preferibles terapias más dirigidas.
Hasta ahora, los investigadores no han tenido suerte en reducir los niveles de citocinas individuales. Hacerlo para la IL-6, por ejemplo, es efectivo para amortiguar la tormenta de citoquinas que ocurre en algunos pacientes con cáncer que reciben inmunoterapia celular. El gigante farmacéutico Roche informó recientemente que su ensayo CONVACTA que prueba su fármaco dirigido a la IL-6, Actemra, no mejoró el estado clínico de los pacientes hospitalizados con COVID-19 con neumonía grave. Y un estudio más pequeño que probó el agente bloqueador de IL-6 sarilumab en enfermedades graves también resultó decepcionante para Merad, dice ella. Un tratamiento combinado que bloquee múltiples citocinas podría ser el camino a seguir, sugiere. Pero la COVID-19 también es una enfermedad muy heterogénea, lo que dificulta la interpretación de las señales clínicas, señala. Necesitamos adaptar el tratamiento al efecto molecular.
Alternativamente, puede que no sea el aumento de citoquinas lo que está matando a los pacientes. Algunos investigadores han expresado recientemente sus dudas de que las citocinas desempeñen un papel importante en la gravedad de la enfermedad según estudios pequeños que sugieren que los niveles de citocinas proinflamatorias son mucho más bajos en pacientes con COVID-19 grave que en pacientes sin COVID-19 que mueren de forma aguda. síndrome de dificultad respiratoria.
Quizás el culpable final es un problema de coagulación provocado por la intensa inflamación de los vasos sanguíneos, dice el inmunólogo Niklas Bjrkstrm del Instituto Karolinska en Suecia, señalando que las infusiones del anticoagulante heparina redujeron la tasa de mortalidad en algunos grupos de pacientes. El hecho de que muchos de nuestros pacientes tengan problemas con la coagulación despierta quizás el interés en la vía del complemento o en nuevas estrategias anticoagulantes, dice Meyer. Además, creo que nos interesaba saber si tal vez podamos intervenir inteligentemente en esta activación de células T sin inclinar demasiado la balanza hacia la supresión inmunológica, agrega.
Medio año después de una pandemia, Entiendo que el público esté frustrado. Incluso a mi familia le gusta, ¿No puedes resolverlo? dice Merad. Sin embargo, las respuestas están en camino y a una velocidad vertiginosa, en gran parte gracias a los avances tecnológicos de las últimas décadas. Estamos [aprendiendo] mucho más rápido que en cualquier momento de la historia en el que hayamos tenido un gran [brote] de enfermedad como ese. Así que confío en que los próximos meses serán extremadamente informativos.