Un ensayo de desafío para COVID-19 no sería el primero de su tipo
ARRIBA: La voluntaria Molly Perry recibe una inyección de esporozoítos de malaria de Jim Kublin en el Centro de Ensayos Clínicos de Malaria Fred Hutch con sede en Seattle como parte de un estudio de desafío .ROBERT HOOD/FRED HUTCH
Mientras el virus de la gripe pandémica de 2009 infectaba a millones de personas en todo el mundo, Matthew Memoli comenzó a planificar exponer a voluntarios sanos a la propuesta de patógenos que encontró una oposición considerable. La comunidad científica estaba dividida sobre si el enfoque era ético o incluso justificado.
Como director de la Unidad de Estudios Clínicos del Laboratorio de Enfermedades Infecciosas del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) , Memoli reconoció el valor de un llamado ensayo de desafío para la gripe, y había un precedente para realizar uno. Nuestra vacuna actual y la mayoría de los antivirales que usamos para la gripe se desarrollaron en parte debido a estudios de desafío, dice Memoli. Pero en el momento en que solicitó la aprobación regulatoria en 2010, había pasado una década desde que alguien había realizado un estudio de desafío de la gripe. . Argumentó ante numerosos grupos que una exposición controlada que imitara lo que las personas podrían encontrar en el mundo real permitiría a los investigadores rastrear las respuestas inmunitarias de los sujetos y probar medicamentos y vacunas de manera eficiente y con muchas menos personas de las que se necesitarían para los ensayos clínicos tradicionales. Al final, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) y la junta de revisión ética de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) estuvieron de acuerdo con él, y desarrolló un modelo de desafío utilizando una cepa de tipo salvaje de H1N1 que desde entonces ha sido rociada en las narices de más de 400 voluntarios.
Aunque soy un defensor de los modelos de desafío, creo que existen algunos requisitos éticos y estos incluyen tener un conocimiento significativo de los efectos a largo plazo de la infección.
Monica McArthur, Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland
Personalmente me tomo esto muy en serio. Estoy enfermando a la gente a propósito. No es una broma; Es algo muy serio lo que estoy haciendo. Y solo quiero hacerlo si realmente es algo beneficioso, dice Memoli.
Diez años después, Memoli está trabajando una vez más en el desarrollo de un modelo de desafío humano para un virus pandémico esta vez. , SARS-CoV-2. Todavía no está claro si se usará para probar vacunas o incluso terapias para el COVID-19, dice, pero siempre he creído que deberíamos prepararnos para hacerlo.
Desde principios días de la pandemia de COVID-19, un debate se ha centrado en si debe continuar un estudio de desafío para las vacunas COVID-19. En junio, un grupo asesor de la Organización Mundial de la Salud (OMS) emitió un informe que brinda pautas sobre cómo se podrían diseñar tales ensayos, pero el comité no estaba seguro de si podrían proceder éticamente. A fines del mes pasado, el Financial Times informó que el gobierno del Reino Unido anunció que estaba considerando un ensayo de prueba de vacuna para COVID-19 que podría comenzar a principios del próximo año. (Imperial College London y la organización de investigación por contrato hVivo, que supuestamente se asociaron en el ensayo, no respondieron a las solicitudes de comentarios antes de la fecha límite).
Para muchos patógenos distintos del SARS-CoV-2, los estudios de desafío ya han convertirse en una parte clave de la investigación sobre vacunas y tratamientos. Además de la influenza, los científicos han desarrollado modelos de desafío para una variedad de otros virus, así como para bacterias y parásitos. Creo que los estudios de desafío se han vuelto más aceptados, honestamente, dice Memoli. Desde que comencé a hacer el desafío de la gripe, creo que hubo un gran resurgimiento.
Determinar el desafío
El primer paso para realizar un estudio de desafío es diseñar el desafío, es decir, qué los investigadores expondrán a los participantes del estudio. Se consideran la cepa, la dosis y la administración, y el enfoque varía ampliamente según el patógeno. El objetivo es obtener una respuesta consistente en la mayoría de los voluntarios y al mismo tiempo garantizar la seguridad de todos. del dengue hace varios años, comenzaron con dos cepas naturalmente atenuadas que esperaban que pudieran servir como sustitutos de las formas más peligrosas del virus para probar vacunas; el objetivo no era enfermar a la gente sino simplemente infectarla. Los investigadores querían poder ver el virus en cultivos celulares a partir de muestras de sangre de al menos el 80 por ciento de los voluntarios antes de comenzar los ensayos de desafío para probar una vacuna experimental.
No hay tratamiento de rescate eficaz y no tenemos forma de predecir quién puede tener complicaciones graves debido a la infección.
David Diemert, Universidad George Washington
Los investigadores comenzaron con 10 participantes que recibieron 1000 partículas de virus por inyección subcutánea , y los 10 desarrollaron una infección. Tenían un promedio de solo alrededor de 300 partículas de virus por mililitro de sangre, sin embargo, una concentración mucho más baja que los 10,000 a 100,000 virus por mililitro de sangre típicos de las infecciones naturales de dengue. Varios voluntarios tuvieron una erupción típica del dengue en todo el cuerpo, pero ninguno tuvo fiebre. En 2016, Durbin y sus colegas publicaron los resultados de un ensayo de desafío de 41 voluntarios que demostró que una vacuna candidata era 100 % efectiva: ninguno de los 21 participantes que recibieron la vacuna desarrolló viremia cuando se enfrentaron al virus, mientras que los 20 que no se vacunaron sí lo hicieron. Butantan Institute para obtener la licencia de la tecnología de la vacuna y lanzar un ensayo de fase 3 en curso.
En otros casos, los investigadores utilizan el patógeno de tipo salvaje en un intento de replicar la enfermedad natural. Para los modelos de desafío de la influenza, dice Memoli, es importante inducir realmente la enfermedad. Cuando se trata de virus respiratorios como la gripe y el SARS-CoV-2, explica, es posible que una vacuna no prevenga la infección, sino que reduzca la gravedad de los síntomas, acorte el curso de la enfermedad o limite la propagación de patógenos. simplemente causa infección pero no enfermedad.
Hasta ahora, dice Memoli, desarrollar un modelo de desafío para el SARS-CoV-2 ha sido un poco más simple que para la gripe, en parte porque el nuevo coronavirus no ha sin embargo, evolucionaron cepas significativamente diferentes. En realidad, todos los virus SARS-CoV-2 que se han identificado tienen prácticamente las mismas propiedades, señala, y además, el coronavirus ha demostrado ser relativamente fácil de cultivar en el laboratorio. Pero aún queda un largo camino por recorrer, agrega Memoli, y señala que su protocolo aún debe ser revisado por la FDA, que debe aprobar el desafío del patógeno propuesto como un nuevo fármaco en investigación antes de que se administre a las personas para un estudio de validación inicial y una junta de revisión institucional de los NIH. , así como otros comités. Tenemos mucho que hacer durante los próximos meses para incluso determinar si todos se sintieron cómodos haciendo esto antes de que pudiéramos tomar la decisión de seguir adelante, dice.
Si se llevara a cabo una prueba de desafío, el primer estudio simplemente serviría para validar el modelo, reclutando solo de 5 a 10 personas para recibir una dosis relativamente baja de patógeno. Si la exposición resultara lo suficientemente segura, los investigadores ampliarían el estudio y probablemente probarían dosis más altas hasta que puedan desencadenar la enfermedad en suficientes participantes, por lo general al menos un 60-80 por ciento, para impulsar futuros ensayos de vacunas y medicamentos.
Con muchos laboratorios ahora Habiendo caracterizado las existencias virales de SARS-CoV-2, la estandarización y la calificación del material de desafío es uno de los desafíos que el campo del coronavirus está superando en este momento, dice Jim Kublin de Fred Hutchinson Cancer Research Centers, quien realiza estudios de desafío de malaria. Sin embargo, agrega, dado el ritmo al que avanzaban estos estudios de la vacuna [COVID-19], soy escéptico de que un ensayo de desafío aceleraría el desarrollo de la vacuna.
Garantizar la seguridad de los participantes
Una exposición constante y segura es solo el primer requisito de un estudio de provocación. Después de entregar el desafío a los voluntarios, los investigadores deben estar preparados para cuidar a los participantes si se enferman y asegurarse de que no transmitan la infección a otros.
Jim Kublin (izquierda) observa a Jonathan de Sanaria Inc. Jackson y Meghan Marquette desempaquetan muestras de malaria que se inyectarán en sujetos de prueba humanos durante un ensayo clínico de una nueva vacuna contra la malaria en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle el 21 de abril de 2016. ROBERT HOOD/FRED HUTCH
En algunos casos , eso es fácil. En los estudios de desafío de la malaria de Kublins, los pacientes simplemente pueden irse a casa después de su exposición. Debido a que los mosquitos Anopheles que transmiten los parásitos de la malaria no viven en el estado de Washington, no hay riesgo de que piquen a una persona infectada del ensayo y propaguen la enfermedad, y los investigadores monitorean de cerca la sangre de los participantes en busca de evidencia. del parásito Una vez que llega a la circulación de las personas, debe madurar por otras dos semanas. Cuando un voluntario puede comenzar a sentirse enfermo, ya ha sido diagnosticado y tratado, dice Kublin, quien ha usado el modelo para probar vacunas y tratamientos experimentales.
La situación es igualmente benigna en los estudios de desafío de anquilostoma. Si bien las infecciones crónicas con el parásito pueden causar malestar gastrointestinal, anemia y otras complicaciones en áreas donde es endémico, las personas que se han ofrecido como voluntarias para permitir que las larvas del patógeno penetren en la piel de su brazo no se enferman, probablemente debido a la relativamente baja la dosis y la buena nutrición de los participantes, dicen Jeff Bethony y David Diemert, codirectores de la Unidad de Investigación de Vacunas de la Universidad George Washington, que ahora están realizando un ensayo de desafío con la vacuna contra la anquilostomiasis. (La Unidad de Investigación de Vacunas también es un sitio del ensayo de Fase 3 de la vacuna candidata Modernas COVID-19). Los investigadores confirman la infección buscando huevos en las muestras de heces de los participantes y luego los tratan con un medicamento llamado albendazol que mata los gusanos. Algunos voluntarios acordaron permanecer infectados y proporcionar muestras de heces de las que el equipo puede recolectar huevos para un nuevo lote de larvas para el próximo estudio de desafío. Diemert señala que es casi imposible que los participantes transmitan la enfermedad a otros si están usando un baño.
En otros casos, el patógeno presenta un riesgo suficiente para el individuo expuesto o para otros que prueban los participantes deben permanecer durante un período de tiempo en un centro de hospitalización en cuarentena. Tal es el caso cuando el investigador de enfermedades infecciosas de la Universidad Johns Hopkins, David Sack, realizó estudios de desafío de vacunas contra el cólera y otras bacterias entéricas. Los miembros del equipo usan cepas que saben que pueden ser eliminadas por un antibiótico, que se administra a los voluntarios, junto con líquidos, tan pronto como cumplen los criterios clínicos para haber desarrollado la enfermedad.
Del mismo modo, los participantes que reciben el desafío de la gripe Memolis permanecen en cuarentena durante una o dos semanas, hasta que dan negativo para la gripe en dos días consecutivos, aunque no reciben tratamiento antiviral para observar el curso de la infección. Memoli señala que la necesidad de una cuarentena prolongada de quizás tres semanas para un desafío de SARS-CoV-2 sería un obstáculo, aunque no un obstáculo insuperable.
Consideraciones para un ensayo de desafío de COVID-19</h2
La parte más polémica del debate sobre si se debe llevar a cabo un estudio de provocación para la COVID-19 es el riesgo de que las personas se expongan deliberadamente al nuevo coronavirus, que aún es muy desconocido y puede causar una enfermedad mortal. Hasta ahora, el SARS-CoV-2 se ha cobrado más de 1 millón de vidas en todo el mundo, incluidas más de 200 000 en los EE. UU. (Por el contrario, durante la temporada de gripe 2019-2020, según estimaciones de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU., hubo entre 24 000 y 62 000 muertes relacionadas con la gripe). The Financial Times informa que el ensayo del Reino Unido tratará participantes que se enferman con remdesivir, un medicamento que parece acelerar la recuperación.
Los investigadores deben estar preparados para cuidar a los participantes si se enferman y asegurarse de que no transmitan la infección a otros.
Personalmente, no creo que sea ético en este momento realizar ensayos de vacunas contra el COVID-19, dice Diemert. No existe un tratamiento de rescate efectivo y no tenemos forma de predecir quién puede tener complicaciones graves debido a la infección. Sack está de acuerdo: en general, decimos que los jóvenes no se enferman tanto, pero también sabemos que algunos jóvenes mueren.
También existe el riesgo de que los participantes sobrevivientes sufran consecuencias a largo plazo, dice Monica. McArthur, médico científico del Centro de Desarrollo de Vacunas y Salud Global de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland. Si bien soy un defensor de los modelos de desafío, creo que existen algunos requisitos éticos, y esos incluyen tener un conocimiento significativo de los efectos a largo plazo de la infección.
Al hacer la evaluación de si un COVID-19 se justifica el juicio de recusación, los riesgos deben equilibrarse con la necesidad. Como señalaron varios investigadores a The Scientist, hay muchas vacunas candidatas contra la COVID-19 en ensayos de última etapa, y se esperan resultados en los próximos meses. Si uno o más de estos estudios arrojan resultados que respaldan la aprobación de las vacunas, es posible que no sea necesario realizar un ensayo de desafío.
Los ensayos de desafío pueden estar justificados cuando no hay suficiente transmisión de enfermedades en la comunidad para determinar si una vacuna es adecuada. protector, dice Durbin, quien agrega que actualmente no hay escasez de propagación natural de COVID-19 en la población. Cuando tienes enfermedades que ocurren en brotes esporádicos y no necesariamente puedes predecir cuándo o dónde ocurrirán esos brotes para planificar un estudio de eficacia de Fase 3 tradicional, los estudios de desafío pueden ser muy útiles, dice Durbin, quien está desarrollando un modelo de desafío humano para Zika. por esta razón. Pero en 2016, cuando ella y sus colegas propusieron por primera vez un modelo de desafío del Zika en humanos porque se dieron cuenta de que el brote de Zika estaba disminuyendo, la FDA les dijo que no era ético en ese momento hacer un modelo de desafío del Zika, dice Durbin, en gran medida en parte porque todavía había muchos casos de Zika. Pero ahora estamos hablando de una prueba de desafío de COVID-19. Eso me deja boquiabierto.
Sin embargo, Durbin y otros dicen que es demasiado pronto para descartar la posibilidad de futuros estudios de desafío. Con tantas partes móviles, nunca se sabe lo que depara el futuro. Me cuento entre los muchos que todavía están esperando más información sobre el virus COVID que se usaría como cepa de desafío, el estado de las vacunas en el futuro cercano (es decir, ¿qué tan urgente es esto para el próximo año?), y cualquier avance. en la terapia de COVID, Bethony le dice a The Scientist en un correo electrónico.
Memoli también es un tal vez sobre si el modelo de desafío SARS-CoV-2 que está desarrollando actualmente debería usarse alguna vez para darle a la gente COVID-19. Mientras miramos a ver qué sucede aquí en los próximos meses, en términos de la vacuna, en términos de la enfermedad en sí y su propagación en el mundo, tendremos que tomar algunas decisiones, dice. Por ahora, reitera, definitivamente deberíamos estar preparándonos.