Las células señuelo engañan al SARS-CoV-2 y reducen las citocinas in vitro

ARRIBA: Esta ilustración muestra la unión del SARS-CoV-2 (derecha) a una vesícula modificada genéticamente (izquierda) que tiene muchos ACE2  receptores, que el virus utiliza para entrar en las células humanas.LANG RAO & XIAOYUAN CHEN, INSTITUTOS NACIONALES DE SALUD

Los científicos han utilizado todos los trucos del libro para desarrollar un tratamiento contra el COVID-19 en los últimos meses, desde células madre y anticuerpos sintéticos hasta medicamentos comunes de venta libre y esteroides probados y verdaderos. Algunos incluso han intentado alejar al SARS-CoV-2 de las células humanas mediante el uso de señuelos moleculares. Pero pocos han tratado de distraer al nuevo coronavirus con células humanas falsas. Los científicos informaron en PNAS la semana pasada (6 de octubre) que las células modificadas genéticamente pueden unirse y neutralizar el coronavirus in vitro. Imaginan que tales señuelos celulares podrían desplegarse para combatir infecciones.

Es un estudio muy elegante, dice el toxicólogo molecular del Instituto Karolinska, Bengt Fadeel, que no participó en este estudio. Siempre que conozca el receptor de un virus determinado, podría, en principio, adoptar este enfoque para interceptar cualquier virus.

Xiaoyuan Chen, investigador principal del Instituto Nacional de Imágenes Biomédicas y Bioingeniería de la Universidad Nacional Institutes of Health (NIH), pasó de desarrollar nanotecnología para diagnosticar y tratar cánceres a estudiar el SARS-CoV-2 cuando el virus comenzó a propagarse por todo el mundo a principios de este año. Había visto informes anteriores sobre el uso de receptores señuelo para engañar a patógenos como el VIH y tenía curiosidad por saber si la técnica emergente podría funcionar contra el SARS-CoV-2.

Para averiguarlo, Chen y sus colaboradores de la Universidad de Wuhan fusionaron membranas de células THP-1 monocíticas humanas, una línea celular derivada de la leucemia, con membranas de células renales embrionarias humanas que producen en exceso los receptores ACE2 de los que se apodera el SARS-CoV-2 para infiltrarse en las células. Chen dice que esperaban que, si las vesículas híbridas se inyectaban in vivo, el virus ignoraría las células humanas no modificadas y, en cambio, se concentraría en los señuelos. Una vez adherido a las células modificadas ACE2, el virus sería absorbido y neutralizado, según Chen.

Al incrustar membranas monocíticas, que tienen receptores de citocinas, en las vesículas modificadas, los señuelos pueden unirse a citocinas inflamatorias como como IL-6, evitando que se acumulen y provoquen tormentas de citocinas, respuestas inmunitarias hiperreactivas que se cree que contribuyen a una COVID-19 más grave.

La idea de un señuelo para frustrar la infección por SARS-CoV-2 no es uno nuevo. Un equipo de científicos creó un señuelo utilizando receptores ACE2 flotantes diseñados y que se unen especialmente bien al virus. Sus señuelos, que los desarrolladores proponen pueden bloquear significativamente las primeras etapas de las infecciones por SARS-CoV-2, ahora se encuentran en un ensayo clínico de fase 2 dirigido por Apeiron Biologics. En una preimpresión de julio, el farmacólogo Gaurav Sahay de la Universidad Estatal de Oregon describió un método que administra ARNm diseñado que codifica ACE2 al hígado de ratones usando nanopartículas de lípidos, lo que hace que los señuelos de ACE2 se traduzcan y se secreten en la sangre. Descubrió que el método condujo con éxito a un aumento de señuelos ACE2 in vivo e inhibió una versión modificada y no patógena de SARS-CoV-2 in vitro.

El nuevo giro de Chen en el concepto es acoplar los señuelos con receptores de citoquinas. La combinación de [ACE2 y receptores de citoquinas en] la estructura de la vesícula es algo nuevo, dice Sahay, que no participó en el estudio de Chen. Es un desarrollo muy emocionante.  

Los investigadores probaron los nanoseñuelos incubando tanto el SARS-CoV, responsable del brote de SARS de 2003, como el SARS-CoV-2, que causa el COVID-19, en células humanas y de mono, y descubrieron que el los señuelos inhibieron significativamente la infección viral, independientemente del tipo de célula o virus.

Para probar si los señuelos podrían funcionar fuera de una placa de Petri, los investigadores indujeron una inflamación pulmonar aguda en ratones haciéndolos inhalar lipopolisacárido, un irritante. Cuatro horas más tarde, los ratones inhalaron los nanoseñuelos y, después de ocho horas, los investigadores recolectaron líquido de los pulmones de los ratones. Descubrieron que los señuelos absorbieron con éxito las citocinas en comparación con los ratones que no recibieron señuelos.

Este estudio es bastante sencillo, dice Chen. Es sorprendente que un enfoque tan simple sea capaz de neutralizar el virus, al menos a nivel celular, y neutralizar las citocinas in vivo en cuestión de horas. Para COVID-19, una respuesta rápida es esencial, y estos nanoseñuelos hacen precisamente eso.

Si bien estos resultados sugieren que estos señuelos pueden neutralizar las citocinas en los pulmones de los ratones, su capacidad para bloquear una infección por SARS-CoV-2 no se probó en ratones. Chen citó la escasez de ratones transgénicos con ACE2 humanos que serían necesarios para realizar tales experimentos.

Los ratones que recibieron los nanoseñuelos no mostraron ninguna reacción adversa al tratamiento, lo cual es alentador. , dice Fadeel, pero dice que se pregunta si eso también sería cierto en los humanos, particularmente porque las células diseñadas usan material de células cancerosas humanas. Sería cauteloso al administrar pequeños fragmentos de células cancerosas, especialmente en los pulmones, dice.

Sahay también señala que las membranas celulares en los pulmones, las arterias, el corazón, los riñones y los intestinos producen ACE2 por una razón: escinde la angiotensina, una proteína que eleva la presión arterial. Se pregunta si los señuelos podrían afectar la capacidad del cuerpo para regular la presión arterial, ya que la angiotensina puede unirse a los señuelos.

Ni Chen ni sus colegas de la Universidad de Wuhan tienen actualmente planes para probar los señuelos en humanos, pero él presentó una patente para su diseño a través del NIH.  Es un enfoque muy simple, casi demasiado simple, dice Chen. Esa es la belleza de este estudio.

L. Rao et al., Las nanopartículas señuelo protegen contra la COVID-19 mediante la adsorción simultánea de virus y citoquinas inflamatorias, PNAS, doi:10.1073/pnas.2014352117, 2020.