El núcleo es clave para que las células perciban el espacio personal
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En un par de artículos publicados en la misma edición de Cell en 2015, dos grupos demostraron que ejercer presión física sobre las células confinándolas, por ejemplo, hace que las células que antes estaban estacionarias comiencen a moverse rápidamente. Pero no estaba claro cómo las células traducían ser aplastadas en reubicarse. Muchos de los mismos investigadores, nuevamente trabajando en dos equipos independientes, ahora han descubierto que el núcleo es responsable de detectar cambios en la presión y desencadenar la cascada de señalización que hace que las células se muevan. Ambos estudios se publicaron hoy (15 de octubre) en Science.
Incluso hace cinco años, la gente negaría con la cabeza que el núcleo no es más que una bola de boliche dentro de un serpiente. Era solo esta cosa grande, densa e innecesaria que la célula tuvo que arrastrar por desesperación porque tenía el ADN dentro, dice Kris Dahl, ingeniero químico de la Universidad Carnegie Mellon que no participó en ninguno de los estudios. Si bien había evidencia previa que indicaba que el núcleo puede transmitir fuerzas mecánicas de un lado de la célula al otro, agrega, estos son los primeros documentos que realmente lo demuestran. . . está contribuyendo activamente, enviando señales a la célula para permitirle hacer cosas.
Al igual que las personas, las células que componen los tejidos y órganos en el cuerpo humano son capaces de comprender y proteger su tipo de espacio personal. , explica Alexis Lomakin, biólogo celular del St. Anna Childrens Cancer Research Institute de Viena y coautor de uno de los nuevos estudios.
Después de los estudios de 2015, ambos grupos de investigación querían comprender qué señales causan células comiencen a moverse cuando están confinadas. En los artículos anteriores habían demostrado que la contractilidad de las proteínas miosina-II justo dentro de la membrana celular en el área conocida como corteza celular desencadenaba el movimiento, pero lo que detectaba la deformación celular y luego activaba la miosina II era una pregunta abierta.
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Lomakin se convirtió en científico invitado en el laboratorio de Matthieu Piel en el Institut Curie de París en 2015. Quería abordar la cuestión de por qué las células se contraían cuando estaban confinadas. por lo que inició una colaboración con Cdric Cattin, entonces estudiante de posgrado en el laboratorio de Daniel Mller, biofísico en ETH Zrich. Cattin, Mller y sus colegas describieron una técnica en 2015 en la que utilizaron voladizos microscópicos para confinar células. Lomakin y Cattin trabajaron juntos para aplicar la técnica para cuantificar con precisión las respuestas celulares a la presión externa.
Una célula de cáncer de cuello uterino humano atraviesa un canal de microfluidos. El estiramiento nuclear (magenta) precede a la contractilidad celular impulsada por la miosina II (verde).Alexis Lomakin, St. Anna Children’s Cancer Research Institute Viena
Mientras tanto, Verena Ruprecht, bióloga del desarrollo del Centro de Regulación Genómica de Barcelona, y sus colegas estaban trabajando en un objetivo similar. La pregunta clave que hicimos es, ¿cómo siente realmente la célula que está deformada? dice Ruprecht, coautor del otro artículo nuevo. ¿Y cómo puede activar este programa de cambios del citoesqueleto que luego conducen a la migración repentina que es como un reflejo de escape?
Ruprecht, Stefan Wieser, biofísico del Instituto de Ciencias Fotónicas de Barcelona, y su equipo se centró en las proteínas de la superficie exterior de las células de pez cebra confinadas bajo cubreobjetos en cultivo para ver si alguna de estas proteínas era responsable del cambio de no moverse a moverse. No encontraron un papel para las proteínas de adhesión o los canales iónicos que detectan la deformación mecánica. Entonces dirigieron su atención al núcleo.
El núcleo es un orgánulo muy grande y prominente. . . y cuando aplastas las células, es muy claro que los orgánulos intracelulares se vieron afectados, por lo que pensamos: tal vez el sensor no esté en la superficie, pero de hecho está dentro de la célula, dice Ruprecht. Notaron que la miosina II solo parecía enriquecerse cuando las células se comprimían lo suficiente como para afectar el núcleo.
Usando sus voladizos microscópicos, Lomakin y sus colegas hicieron una observación similar y propusieron que el núcleo funciona como un sensor que, cuando se deforma, indica a las células que busquen más espacio para moverse. Para conectar la deformación nuclear con la motilidad celular, los investigadores realizaron una pantalla de moléculas pequeñas en células cancerosas humanas y determinaron que estaban involucrados el calcio intracelular, las proteínas sensibles al estiramiento en la envoltura nuclear y una enzima llamada fosfolipasa A2 citosólica (cPLA2).
El grupo de Ruprecht también convergió en cPLA2. En un estudio de 2016, el grupo Philipp Niethammers del Memorial Sloan Kettering Cancer Center demostró que la inflamación nuclear durante la inflamación o el estrés osmótico, junto con la señalización del calcio, podría activar cPLA2. Después de ver ese estudio, el equipo de Ruprecht probó el papel de cPLA2 en el sistema de cultivo de células de pez cebra.
En esta ilustración, cuando el confinamiento celular se vuelve más pequeño que el diámetro en reposo del núcleo, el núcleo se deforma (I). Luego, la envoltura nuclear se estira y se despliega, lo que genera una tensión que desencadena la liberación de calcio, la activación de cPLA2 y la posterior producción de ácido araquidónico (II). La señalización aguas abajo genera fuerzas de actomiosina (III) y una mayor motilidad celular (IV).Alexis Lomakin, St. Anna Children’s Cancer Research Institute Viena
Ambos grupos descubrieron que cuando se aprieta el núcleo, su envoltura se estira y se despliega, liberando calcio y reclutando cPLA2 desde dentro del nucleoplasma hasta la membrana nuclear interna. Este movimiento de la enzima la activa, lo que da como resultado la liberación de su principal producto de escisión, el ácido araquidónico, que luego envía una cascada de señales en el citoplasma que eventualmente desencadena la actividad de la miosina II, vinculando así la compresión nuclear y el movimiento celular. >
Vea el video: Vea cómo las células se arrastran hacia un suelo más firme
Dos grupos independientes que usaron diferentes enfoques terminaron con las mismas conclusiones. Es bueno ver muchos de los puntos en común que señalan al usar diferentes sistemas experimentales, dice Jan Lammerding, ingeniero biomédico de la Universidad de Cornell que no participó en ninguno de los estudios. Realmente avanza nuestra comprensión de cómo el núcleo ayuda a detectar el estrés mecánico.
Los grupos han encontrado un mecanismo clave, dice Lammerding a The Scientist, pero en el futuro, será Aún sería interesante ver si hay otros mecanismos y, de ser así, ¿son independientes? ¿Cuánta interacción y diafonía existe potencialmente entre los diferentes mecanismos de mecanodetección nuclear, pero también entre los mecanismos nucleares y citoplasmáticos?
Además de más preguntas sobre cómo funciona todo, los investigadores están entusiasmados con las posibles aplicaciones. Las células cancerosas utilizan este mecanismo para escapar de entornos abarrotados o entornos mecánicamente constrictivos, dice Lomakin, lo que significa que podría ser un objetivo para el tratamiento del cáncer. Los datos preliminares muestran que la regulación a la baja de la actividad de cPLA2 [con] inhibidores de moléculas pequeñas podría interferir con la capacidad de las células tumorales para liberarse del tumor primario y hacer metástasis a órganos distantes.
AJ Lomakin et al., El núcleo actúa como un gobernante que adapta las respuestas celulares a las limitaciones espaciales, Ciencia, doi:10.1126/science.aba2894, 2020.
V. Venturini et al., El núcleo mide los cambios de forma de la propiocepción celular para controlar el comportamiento celular dinámico, Ciencia, doi:10.1126/science.aba2644, 2020.