SARS-CoV-2 desactiva componentes clave de las células humanas’ Sistema de defensa
ARRIBA: Una célula de mamífero infectada con SARS-CoV-2, que muestra la formación de compartimentos donde se replica el ARN viral (arriba a la izquierda) y viriones individuales que salen de la célula (derecha) EMILY BRUCE
Las proteínas virales codificadas por el SARS-CoV-2 interrumpen los componentes críticos de la maquinaria molecular de las células humanas y desactivan las respuestas a la infección, según un estudio publicado el 8 de octubre en Cell. Investigadores en los EE. UU. describen cómo las proteínas virales específicas se unen a los ARN humanos involucrados en el empalme del ARN, la traducción de proteínas y el tráfico de proteínas y, al hacerlo, suprimen la coordinación de las células huésped de una defensa antiviral clave conocida como respuesta de interferón tipo I.</p
El estudio ofrece una posible explicación mecánica de las respuestas inmunitarias atenuadas observadas en algunos pacientes con COVID-19, dice Benjamin Terrier, inmunólogo del Hospital Cochin de París que no participó en el trabajo. Los investigadores están demostrando claramente cómo el virus es capaz de afectar la producción de proteínas involucradas en [esta defensa].
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En el tipo I En respuesta al interferón, una célula que ha detectado material genético extraño en su citoplasma inicia la producción y secreción de interferones, proteínas de señalización que desencadenan la expresión de cientos de genes antivirales.
Estudios realizados por Terrier y otros han informó que los pacientes con COVID-19 grave a menudo muestran una gran reducción en la producción de interferón, lo que sugiere que el éxito del virus en algunos casos podría estar relacionado con la capacidad de interrumpir esta defensa celular.
Ver Respuesta de las células a SARS-CoV-2 A diferencia de la gripe, RSV
El biólogo de Caltech Mitchell Guttman, junto con Dev Majumdar de la Facultad de Medicina Larner de la Universidad de Vermonts y sus colegas, descubrieron cómo el SARS-CoV-2 podría estar haciendo esto mientras estudiaba las interacciones entre los virus 27 kn propias proteínas y ARN humano in vitro.
Los investigadores habían insertado los genes de cada una de las proteínas del SARS-CoV-2 en diferentes conjuntos de células humanas, de modo que cada célula produjera solo una proteína viral. Luego, el equipo extrajo esas proteínas junto con los ARN a los que se habían unido y estudió las interacciones entre las moléculas.
Queremos entender cómo el virus puede alterar la maquinaria de la célula huésped y, sin embargo, ser capaz de involucrar a los ribosomas, ser capaz de involucrar la maquinaria de tráfico, todas estas cosas que han sido apagadas.
Dev Majumdar, Facultad de Medicina Larner de la Universidad de Vermont
Los investigadores encontraron que 10 de las proteínas del virus estaban unidas a los ARN involucrados en procesos celulares críticos como el empalme de ARN, la traducción de proteínas y el transporte de proteínas. Para sorpresa de los equipos, dice Guttman, hasta cuatro proteínas se unieron específicamente a ARN no codificantes estructurales que forman la maquinaria celular a cargo de coordinar esos procesos.
La proteína viral NSP16, por ejemplo, se unió a una secuencia de ARN huésped en el empalmosoma de una manera que hizo que el complejo no pudiera reconocer las transcripciones de ARN, y mucho menos empalmarlas correctamente. NSP1 se unió al ribosoma en una posición que hizo imposible que los ARNm entraran esencialmente poniendo un corcho en la estructura de traducción de proteínas, dice Guttman. Y NSP8 y NSP9 se unieron e interfirieron con la partícula de reconocimiento de señales, una estructura que ayuda a transportar proteínas recién traducidas alrededor de la célula.
Con base en estos resultados, el equipo predijo que la infección con SARS-CoV-2 reduciría drásticamente el empalme, la traducción y el transporte de proteínas en las células humanas y, en consecuencia, suprimiría la respuesta del interferón, que se basa en impulsar estos tres procesos. De hecho, las células epiteliales de pulmón infectadas con el virus mostraron exactamente eso, informan los investigadores en su artículo.
Ver SARS-CoV-2 Protein Hampers Innate Immune Reaction In Vitro
Christian Mnch, un biólogo celular de la Universidad Goethe de Frankfurt que no participó en el trabajo, elogia la descripción completa del estudio de los mecanismos biológicos básicos que subyacen a estos efectos. Este es uno de estos buenos ejemplos en los que se [aplicaron métodos muy buenos] a este nuevo virus para observar lo que realmente sucede en la célula después de la infección, dice.
Como señalan los investigadores en su artículo Mnch agrega que el estudio no descartó el papel de otras vías para ayudar al SARS-CoV-2 a evadir las defensas del huésped o examinar las posibles interacciones entre las propias proteínas virales. Agrega que el trabajo futuro podría analizar más a fondo cómo se desarrollan los efectos a lo largo del tiempo a partir de la infección.
Guttman dice que el equipo está interesado en las posibles implicaciones terapéuticas de los resultados de los estudios. Una ruta podría ser apuntar a las proteínas virales como NSP1 con fármacos que impidan que interactúen con el aparato celular.
Los investigadores también están investigando cómo el virus, que depende del huésped para traducir su propio ARN y sus proteínas transportadas se las arreglan para replicarse en una célula tan gravemente comprometida, dice Majumdar.
Queremos entender cómo el virus puede alterar la maquinaria de la célula huésped y, sin embargo, ser capaz de participar en los ribosomas, poder participar en la maquinaria de tráfico, todo estas cosas que han sido apagadas, explica Majumdar. ¿Cuáles son las señales que presentan los ARNm virales para básicamente darle un boleto para viajar en todas esas máquinas?
Los datos preliminares indican que los bucles distintivos en la estructura de los ARNm de SARS-CoV-2 podrían estar actuando como esas señales, dice Majumdar. Apuntar a los bucles con medicamentos de molécula pequeña podría ayudar a bloquear la actividad viral dentro de las células infectadas, agrega.
Terrier señala que la mayoría de las estrategias terapéuticas para el SARS-CoV-2 se enfocan en evitar que el virus ingrese a las células, en lugar de amortiguando la actividad viral dentro de las células ya infectadas. Dado que el SARS-CoV-2 es realmente agudo, creo que lo más importante que se debe hacer es bloquear la entrada del virus, dice. Si es realmente eficiente en eso, no necesita ser tan eficiente en la orientación de las respuestas intracelulares.
Pero los datos de los equipos ofrecen información mecánica crucial para informar futuras investigaciones sobre este virus y otros estrechamente relacionados, como el SARS-CoV. (el virus responsable del brote de SARS de 2003) y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), agrega. Tratar de [comprender] cómo el virus podría determinar la gravedad de la enfermedad, el hecho de que pudiera paralizar el sistema inmunológico claramente eso es muy importante.
AK Banerjee et al., SARS-CoV-2 interrumpe el empalme, la traducción y el tráfico de proteínas para suprimir las defensas del huésped, Cell, doi:10.1016/j.cell/2020.10.004, 2020.