El bicarbonato de sodio estimula las células T’ Habilidad para combatir la leucemia
ARRIBA: ISTOCK.COM, JARUN011
Los pacientes con leucemia mieloide aguda que recaen después de un trasplante de células madre tienen pocas probabilidades de sobrevivir: los médicos pueden darles células T de donantes adicionales para combatir el cáncer, pero sólo alrededor del 20 por ciento de los pacientes vuelven a la remisión. Los científicos no sabían por qué estas células T no funcionan contra la AML, pero un artículo publicado en Science Translational Medicine el 28 de octubre descubre el mecanismo, así como un tratamiento simple y económico que puede reactivarlas: sodio bicarbonato, también conocido como bicarbonato de sodio.
Este es un estudio elegante, dice la médica y científica Nataliya Buxbaum, que investiga el metabolismo de las células T en el Instituto Nacional del Cáncer y que no participó en este estudio. La LMA recidivante es muy difícil de tratar, por lo que si algo rudimentario, como el bicarbonato de sodio, que está disponible en todos los hospitales, puede aumentar la respuesta inmune, es ciertamente interesante.
La LMA es una enfermedad que ataca la sangre. formando células de la médula ósea, y los médicos la tratan con quimioterapia para matar las células leucémicas. Pero si se requiere una dosis alta de quimioterapia, puede destruir la médula ósea y el paciente necesitará un trasplante de células madre para generar nuevas células formadoras de sangre y células inmunitarias. Las células T del donante del trasplante reconocen las células leucémicas como extrañas y las atacan, un fenómeno conocido como efecto injerto contra leucemia, que, junto con la quimioterapia, puede hacer que el paciente entre en remisión.
Si la leucemia regresa incluso después de estos procedimientos, los pacientes pueden recibir una infusión de linfocitos de donante de células T adicionales, pero rara vez tiene éxito. Robert Zeiser, médico especialista en trasplantes de la Universidad de Freiburg en Alemania, quería ver si las células leucémicas alteraban la función de las células T, por lo que examinó las células T de pacientes con AML después del trasplante de células madre, cuando la AML estaba en remisión y después de una recaída posterior. . Encontró que las células T de los pacientes con recaídas habían reducido la glucólisis y la fosforilación oxidativa, y menos citotoxicidad. En otras palabras, se redujo su metabolismo y su capacidad para matar otras células.
Zeiser trasladó sus experimentos a modelos de ratón con AML, donde descubrió que los genes implicados en la glucólisis estaban regulados a la baja en células T de ratón cultivadas con AML. ; las células también habían reducido la capacidad metabólica y la proliferación. La transferencia de células T previamente expuestas a AML a ratones con AML no pudo eliminar la leucemia, mientras que las células T no expuestas a AML atacaron la leucemia, lo que demuestra que las células AML liberan algún factor que reduce la capacidad de las células T para combatir la leucemia.
El equipo usó imágenes de resonancia magnética y espectrometría de masas para identificar posibles metabolitos de las células de leucemia que podrían haber causado los cambios en la función de las células T. Después de cinco años de probar varios metabolitos, un candidato llegó a la cima: el ácido láctico (LA). LA se elevó en cultivos de AML, y también en pacientes con recaída de AML después del trasplante de células madre, pero no en los mismos pacientes durante la remisión. Para probar el efecto del ácido láctico en las células T, lo agregaron al cultivo de células T y vieron que reducía la actividad de las enzimas relacionadas con la glucólisis, dañaba la capacidad de proliferación de las células T y reducía su capacidad para matar células leucémicas.
Los autores mecanismo propuesto de cómo el bicarbonato de sodio puede superar la capacidad deteriorada de las células T para destruir las células leucémicas en el contexto de un exceso de ácido láctico reimpreso con permiso de FM Uhl et al. humanos, Sci Transl Med, 12:eabb8969, 2020.
El ácido láctico paraliza las células T, y eso ayuda a las células leucémicas a escapar del control del sistema inmunitario, dice Zeiser. Él dice que no está claro qué viene primero, la recaída o el pH más bajo causado por el exceso de LA.
Zeiser probó algunos tampones diferentes para ver si reducían la acidosis, incluido el bicarbonato de sodio (NaBi), que se usa para contrarrestar la acidosis metabólica causada por una variedad de razones, como la dieta, la diarrea o la función renal deficiente. Zeiser y sus colegas descubrieron que agregar NaBi a las células T tratadas con ácido láctico revirtió los efectos del ácido láctico: se restableció el metabolismo y la proliferación de las células T, y el bajo pH dentro de las células volvió a la normalidad. Cuando agregaron NaBi al agua potable de ratones con AML y trasplantaron células T adicionales después de un trasplante de células madre, los animales vivieron más tiempo. Cuando agregaron NaBi a células T humanas sanas desafiadas con ácido láctico, se restableció la glucólisis.
Zeiser y su equipo prescribieron un tratamiento oral con NaBi durante una semana a 10 pacientes con AML que recibieron una infusión de linfocitos de donantes después de experimentar un recaída después de un trasplante de células madre. Descubrieron que la sangre de los receptores era menos ácida que antes del tratamiento con bicarbonato de sodio y que el metabolismo de las células T mejoró. Además, las células T produjeron más citoquinas y fueron más agresivas contra las células leucémicas después del tratamiento, dice Zeiser.
El equipo se está preparando para un ensayo clínico más grande del tratamiento para observar los resultados de los pacientes, que no informaron en su estudio. Richard Stone, un médico que estudia la leucemia en el Instituto del Cáncer Dana-Farber en Boston, pregunta: ¿Qué nivel de bicarbonato de sodio debe administrarse al paciente para disminuir la tasa de recaída? ¿Cuánto tiempo se tiene que dar, cuáles serían los efectos secundarios? El diablo está en los detalles. ¿Es específico de ciertos subtipos genéticos? La LMA es muy heterogénea, y la LMA de una persona no es la LMA de otra persona. Aún así, dice, creo que es muy intrigante.
FM Uhl et al., La reprogramación metabólica de las células T del donante mejora los efectos de injerto contra leucemia en ratones y humanos, Sci Transl Med, 12:eabb8969, 2020.