La reprogramación genética restaura la visión en ratones: estudio
ARRIBA: El nervio óptico aplastado de un ratón, compuesto de axones de células ganglionares de la retina (rayas brillantes), se regenera después de que los investigadores inyectaron un virus en el ojo que contiene genes cuya actividad desdiferencia las células en un estado más juvenil, lo que les permite volver a crecer.YUANCHENG LU/SINCLAIR LAB
La pérdida de agudeza visual es una característica común del envejecimiento, ya sea por afecciones relacionadas con la edad como el glaucoma, una capacidad disminuida de las células para responder al daño o la degeneración. En un intento de abordar estos problemas con una intervención genética, los científicos reprogramaron las neuronas en los ojos de los ratones para que vuelvan a crecer después de inducir glaucoma o aplastar el nervio óptico, y restauraron la agudeza visual en ratones sanos de mediana edad a la de los ratones más jóvenes expresando un conjunto de genes conocidos por revertir las células a un estado pluripotente, según un estudio publicado en Nature el miércoles (2 de diciembre). Los perfiles de metilación del genoma antes y después de las neuronas tratadas y el requisito de enzimas de desmetilación para el éxito del tratamiento indican que el epigenoma puede ser fundamental para el envejecimiento y para los esfuerzos por revertirlo.
Este estudio es muy emocionante porque realmente propone un enfoque para rejuvenecer las neuronas. . . y va a marcar la diferencia en el campo, dice Jos-Alain Sahel, quien preside el departamento de oftalmología de la Universidad de Pittsburgh y no participó en el estudio, le dice a The Scientist.
El genetista de la Facultad de Medicina de Harvard, David Sinclair, y sus colegas intentaron restablecer los relojes biológicos de un grupo de células para ver si podían rejuvenecer las células lesionadas y envejecidas. Buscaron genes que codifican factores de transcripción que desdiferencian células. Estos llamados factores Yamanaka, llamados así por el biólogo Shinya Yamanaka, se utilizan ampliamente para generar células madre pluripotentes inducidas (iPSC). En un artículo de Cell de 2016, un grupo diferente de científicos activó estos factores de transcripción en ratones con progeria, una afección que provoca el envejecimiento prematuro, y descubrió que el tratamiento aliviaba síntomas y extendieron su esperanza de vida en cuestión de semanas. Estos hallazgos plantearon la posibilidad de que los factores de Yamanaka pudieran ser la clave para contrarrestar el envejecimiento.
Si la pérdida epigenética impulsa el envejecimiento, ¿puede recuperarla, revirtiendo así el proceso de envejecimiento? ¿Recuperas de nuevo la función juvenil de un tejido complejo?
David Sinclair, Facultad de Medicina de Harvard
Un riesgo de usar factores de Yamanaka in vivo es que la desdiferenciación puede hacer que las células se dividan rápidamente, por lo que los investigadores en el estudio Cell solo los encendió en ráfagas cortas. Para evitar esa proliferación descontrolada, que correría el riesgo de causar un crecimiento canceroso, el equipo de Sinclairs eliminó uno de los factores de Yamanaka de su estudio MYC, que es un oncogén conocido, y colocó los tres restantes en un adeno- virus asociado y lo inyectó en ratones. Los investigadores encontraron que los ratones no desarrollaron tumores, incluso después de más de un año. El próximo desafío: ver si estos factores de transcripción podrían revertir con éxito las neuronas viejas y lesionadas a un estado más joven y saludable. Los ojos eran un objetivo lógico porque los ratones más jóvenes pueden regenerar los axones de las neuronas oculares, a diferencia de los ratones más viejos.
El equipo se centró en las células ganglionares de la retina (RGC), que son neuronas cuyos axones forman el nervio óptico. y serpentean hasta el cerebro, transmitiendo información de fotorreceptores sensibles a la luz. Aunque estas células pueden regenerarse si se dañan durante el desarrollo, por lo general pierden su capacidad de curación a los pocos días del nacimiento de los ratones. Para probar si los ratones adultos pueden recuperar esta capacidad, los investigadores aplastaron los nervios ópticos de algunos ratones e indujeron glaucoma en otro grupo de ratones insertando pequeñas gotas en sus ojos, luego inyectaron el virus que codifica los tres factores de transcripción en todos los ojos de los ratones.
El tratamiento provocó que los ratones desarrollaran nuevos axones a partir de RGC que llegaban hasta el cerebro y detenían la progresión del glaucoma. Los roedores con glaucoma recuperaron alrededor de la mitad de la agudeza visual perdida, lo que marca la primera vez que los ratones con una afección similar al glaucoma recuperan la pérdida de visión.
Se pensaba que la pérdida de visión por glaucoma no era recuperable, dice Sinclair . Bruce [Ksander, un colaborador] me llamó a las diez de la noche y me contó la noticia. Era difícil de creer.
Un ratón con una microesfera inyectada en su ojo para inducir glaucoma. YUANCHENG LU/SINCLAIR LAB
Muchos grupos de investigación están tratando de regenerar nuevas células ganglionares fuera del ojo para volver a trasplantarlas, dice Sahel, pero esto es mucho mejor porque las células ya están [en su lugar], solo necesitan volver a crecer y volver a conectarse. Señala, sin embargo, que los investigadores utilizaron un modelo agudo de lesión y que no es posible regenerar las células ganglionares que ya han muerto. Le gustaría ver qué sucede en una situación más avanzada que imitaría lo que vemos en pacientes que están desesperados por recuperar la visión, dice.
En otra serie de experimentos, los investigadores inyectaron el virus que lleva la genes que codifican los tres factores de transcripción en los ojos de ratones sanos de mediana edad (un año). Aunque habían obtenido peores puntajes en las pruebas de agudeza visual que los ratones más jóvenes antes del tratamiento, un mes después, los ratones de un año tenían puntajes de agudeza visual similares a los de los más jóvenes, pero los investigadores no encontraron un aumento en el número o densidad de células ganglionares de la retina. Los ratones de dieciocho meses que recibieron la inyección no mostraron diferencias en la agudeza visual en comparación con los roedores no tratados, un resultado que los autores atribuyen a un aumento en la opacidad de la córnea a medida que los ratones envejecían.
Genético de la Universidad de Edimburgo Tamir Chandra, quien también estudia el envejecimiento y no participó en este estudio, dice que si bien estos resultados son interesantes, no está claro hasta qué punto son indicativos de rejuvenecimiento en lugar de desdiferenciación. Eso casi suena como una pregunta semántica, pero es bastante importante porque la desdiferenciación siempre conlleva el riesgo de inducir cáncer, dice. El hecho de que no indujeran tumores en ratones sanos es más concebible en ausencia de MYC, pero eso no significa que si tuviera un ratón propenso a tumores, obtendría el mismo resultado.
Epigenética en trabajo
Durante mucho tiempo, los científicos han buscado pistas en el epigenoma para comprender la susceptibilidad a las enfermedades, el comportamiento e incluso la salud mental. Sinclair ha estado estudiando cómo el envejecimiento afecta el epigenoma y descubrió en un estudio de Cell de 2008 que la pérdida de información epigenética con el tiempo contribuyó al envejecimiento.
Si la pérdida epigenética impulsa el envejecimiento, ¿puede lo recuperas, revirtiendo así el proceso de envejecimiento, y si lo haces, ¿recuperas de nuevo la función juvenil de un tejido complejo? dice.
Cuando los investigadores observaron los patrones de metilación del ADN de las células ganglionares de la retina, vieron que los cambios causados por la lesión se parecían a los patrones de metilación en las células ganglionares de ratones más viejos, y que el tratamiento con el virus que codifica el factor de transcripción revirtió esos cambios. La intervención no funcionó en ratones que no tenían las enzimas necesarias para eliminar los grupos metilo del ADN, lo que sugiere que el proceso de desmetilación juega un papel importante en el rejuvenecimiento de las neuronas.
No es solo que el gen A se apagó. con el envejecimiento y volvió con el tratamiento, dice Sinclair. Hay cientos y cientos de genes que bajaron un cierto nivel y luego volvieron a subir un nivel proporcional con la programación. Entonces, de alguna manera, la célula ha registrado no solo qué genes deben modificarse, sino también el nivel [al cual] deben modificarse. Aún así, dice Sinclair, este estudio no muestra si la metilación del ADN es directamente responsable del rejuvenecimiento o si es más un espectador.
Tanto Chandra como Sahel cuestionan la relevancia general de los artículos para el envejecimiento, ya que los investigadores utilizaron lesiones modelos en lugar de modelos de degeneración, pero se sienten alentados por la posible nueva vía de tratamiento.
Ya es sorprendente que podamos hacer estas preguntas en función de este documento, dice Sahel.
Y. Lu et al., Reprogramación para recuperar información epigenética juvenil y restaurar la visión, Nature, doi:10.1038/s41586-020-2975- 4 de enero de 2020.