La interferencia de ARN alcanza la mayoría de edad

ARRIBA: Una terapia basada en ARNi recientemente aprobada reduce la sobreproducción de oxalato entre las personas que padecen un trastorno genético raro. La condición conduce a cálculos renales, que están formados por cristales de oxalato de calcio como estos, y daño a los tejidos. ISTOCK.COM, TOEYTOEY2530

El mes pasado, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó lumasiran (Oxlumo), un fármaco para tratar un trastorno genético raro conocido como hiperoxaluria primaria tipo 1. PH1 provoca una sobreproducción de una sustancia conocido como oxalato por el hígado, que puede acumularse en el riñón y el tracto urinario y causar una amplia gama de efectos, incluidos cálculos renales, daño generalizado de órganos y enfermedad renal en etapa terminal.

La única cura para PH1 es un trasplante de hígado. Lumasiran, que fue desarrollado por Alnylam Pharmaceuticals, con sede en Cambridge, Massachusetts, es el primer fármaco que reduce los niveles de oxalato en los pacientes, lo que reduce el riesgo de complicaciones más adelante en la vida. Este es realmente el primer tratamiento que médicamente puede abordar el efecto subyacente de esta enfermedad, dice Jeffrey Saland, nefrólogo pediátrico del Hospital Mount Sinai en Nueva York e investigador de ILLUMINATE-A, uno de los ensayos de fase 3 de Alnylams de lumasiran. También es el tercer fármaco de este tipo en obtener la aprobación regulatoria.

Lumasiran aprovecha un proceso natural conocido como ARN de interferencia (ARNi), que secuestra la producción de proteínas específicas al silenciar el ARNm, los planos genéticos para proteinas El fármaco reduce los niveles de producción de oxalato en el hígado al bloquear el ARNm que codifica para la glicolato oxidasa, una enzima involucrada en la síntesis de oxalato, con un fragmento de ARN de doble cadena conocido como ARN de interferencia pequeño (ARNip). /p>

La aprobación regulatoria de otro fármaco, que se espera que la FDA anuncie este mes, marcaría otro hito: el ARN es el primer éxito en el tratamiento de una afección común.

Hubo dos ensayos clínicos de fase 3 para lumasiranILLUMINATE-A, un ensayo multinacional, aleatorizado, controlado con placebo de 39 pacientes de seis años o más, e ILLUMINATE-B, un estudio abierto de 16 pacientes menores de seis años. Los pacientes en ambos ensayos tenían riñones funcionales. En el primer ensayo, recibieron tres inyecciones mensuales seguidas de una dosis de mantenimiento cada tres meses, mientras que en el segundo, los regímenes de dosificación se ajustaron al peso de los pacientes.

Después de seis meses de tratamiento, lumasiran redujo significativamente los niveles de oxalato. en ambos estudios: en el primero, los pacientes que recibieron el medicamento tuvieron una reducción del 65 por ciento de oxalato en la orina en promedio, en comparación con una reducción del 12 por ciento entre los del grupo de control. Los pacientes en el segundo estudio exhibieron un promedio de una disminución del 71 por ciento. No se observaron cambios significativos en la función renal u otros resultados clínicos durante este período (aparte de los primeros signos de mejoría en la nefrocalcinosis, el nivel de depósitos de calcio en los riñones). La compañía planea continuar monitoreando los resultados de los pacientes en un ensayo amplio y abierto. Los efectos secundarios más comunes fueron reacciones en el lugar de la inyección, que incluyen síntomas como enrojecimiento, dolor e hinchazón.

Hay otras dos terapias de ARNi aprobadas por la FDA y ambas pertenecen a Alnylam. Patisiran (Onpattro), un tratamiento de ARNi para un trastorno genético raro que provoca la acumulación de la proteína transtiretina en el sistema nervioso, conocida como amiloidosis transtiretina hereditaria, fue aprobado en 2018. El segundo fármaco, givosiran (Givlaari), para la porfiria hepática aguda, una rara condición genética que conduce a la acumulación de moléculas tóxicas de polipirina, recibió la aprobación en 2019. Los tres medicamentos son caros, por ejemplo, el lumasirán tiene un precio de $ 493,000 por paciente por año, y es probable que los pacientes necesiten tomar el medicamento de por vida para mantener los niveles de oxalato son bajos.

Se necesitaron dos décadas desde el descubrimiento inicial de RNAi para que el primer tratamiento con esta tecnología pasara el escrutinio regulatorio, y el campo enfrentó numerosos obstáculos y contratiempos en el camino. La aprobación de una tercera terapia de ARNi es un gran hito para el campo del ARNi, dice Derek Dykxhoorn, genetista molecular de la Universidad de Miami. Siempre hemos visto el potencial que tenía esta tecnología, la capacidad de aprovechar los propios mecanismos de silenciamiento endógenos de las células para poder tratar enfermedades, pero ha sido un largo viaje desde esos estudios hasta tener realmente terapias aprobadas por la FDA.

Ver el segundo La llegada del ARNi

Auge y caída

Hace más de 20 años, los biólogos Andrew Fire y Craig Mello descubrieron el proceso del ARNi en el gusano redondo Caenorhabditis elegansa descubrimiento innovador que le valió a la pareja el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2006. El hallazgo también generó un gran interés a principios de la década de 2000 por parte de los investigadores que buscaban utilizar la iARN como una técnica para la ciencia básica y el desarrollo de tratamientos.

Porque la iARN podría, en teoría, dirigirse a la producción de cualquier enfermedad. -que causa la proteínamientras se conoce la secuencia del gen que la codifica, los científicos comenzaron a investigarla como un arma contra una amplia gama de dolencias, incluidos trastornos genéticos raros, cáncer y enfermedades infecciosas.

A pesar de una avalancha de investigaciones , los resultados de los primeros ensayos clínicos fueron decepcionantes; la baja eficacia y los efectos secundarios dañinos significaron que los tratamientos no progresaron mucho. Uno de los primeros tratamientos en llegar a un ensayo clínico de Fase 3, una terapia de ARNi para la degeneración macular de la compañía OPKO Health, con sede en Florida, se cerró en 2009 después de resultados iniciales decepcionantes. En 2010, la industria farmacéutica comenzó a alejarse de esta técnica y grandes empresas como Roche, Pfizer y Merck cerraron sus programas de investigación de ARNi. El consultor biotecnológico independiente Dirk Haussecker describió este período a The Scientist en 2014 como la era de las dudas y la desesperación.

Las terapias de ARNi con los objetivos fuera del hígado aún tienen que llegar lejos en los ensayos clínicos.

El principal obstáculo al que se enfrentó el campo fue descubrir cómo entregar los siRNA a las células correctas del cuerpo en concentraciones lo suficientemente altas como para ser terapéuticamente relevante, dice Dykxhoorn. Una cuestión clave es que los siRNA se degradan fácilmente por las enzimas en el torrente sanguíneo. Para abordar este problema, los científicos se centraron en identificar formas de empaquetar siRNA. Una de las primeras técnicas efectivas implicó recubrirlos con gotas de grasa llamadas nanopartículas lipídicas (LNP). Pero estos LNP tenían sus limitaciones, dice Phillip Zamore, director del Instituto de ARN de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts y cofundador de Alnylam. Un inconveniente, explica, era que, aunque los LNP se acumulaban en el hígado porque a través de él fluye mucha sangre que transporta la carga útil del ARNi, no se dirigían explícitamente a ese órgano. Pero lo que los investigadores querían era un método altamente selectivo para administrar el fármaco a los tejidos.

Alnylam desarrolló otra técnica, denominada GalNac, que consiste en vincular un azúcar, N-acetilgalactosamina, al siRNA. Los receptores en la superficie de las células hepáticas reconocen la N-acetilgalactosamina, lo que permite que las moléculas conjugadas lleguen a esas células con un alto nivel de especificidad y limitan los efectos no deseados. Muchas de las terapias de Alnylams, incluido el lumasiran, utilizan esta tecnología y, por ese motivo, los tratamientos para afecciones relacionadas con el hígado han sido los primeros en avanzar clínicamente. Está claro ahora que todo el mundo está utilizando alguna estrategia que consiste en conjugar un ligando con un siRNA para llevarlo al tejido de interés, dice Zamore. Para el hígado, funciona increíblemente bien.

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Al hígado y más allá

Con métodos nuevos y efectivos de administración, el campo RNAi comenzó a ver finalmente algunos éxitos, a saber, Alnylams tres medicamentos aprobados. Otra de las terapias de Alnylams está llegando al final de su desarrollo: inclisiran, un tratamiento de ARNi para el colesterol alto que inhibe la producción hepática de PCSK9, una enzima involucrada en el metabolismo del colesterol. (Alnylam diseñó inclisiran, pero el gigante farmacéutico Novartis adquirió la licencia). La aprobación regulatoria de este fármaco, que se espera que la FDA anuncie este mes, marcaría otro hito: el ARN es el primer éxito en el tratamiento de una afección común.

Creo que todos los que siguen este campo están seguros de que será aprobado, dice Judy Lieberman, profesora de pediatría en la Escuela de Medicina de Harvard que estudia el uso de RNAi en cáncer y enfermedades infecciosas. Los datos de la Fase tres son increíblemente sólidos. (Lieberman es un ex miembro del consejo asesor científico de Alnylams).

Los éxitos de Alnylams revelan que RNAi se ha convertido en una tecnología de plataforma, dice Zamore. Ahora sabemos que es posible tener una estrategia global que se pueda aplicar a cualquier enfermedad en la que la reducción de la concentración de algo en el hígado proporcione un beneficio clínico. Otras compañías de biotecnología, como Dicerna Pharmaceuticals y Arrowhead Pharmaceuticals, también tienen varios medicamentos de ARNi en sus proyectos.

La próxima gran prueba es expandirse más allá del hígado. Las terapias de ARNi con objetivos fuera del hígado aún tienen que llegar lejos en los ensayos clínicos, según Lieberman. La técnica GalNac es específica de las células del hígado, por lo que para llegar a otros órganos, los investigadores deben encontrar métodos que puedan dirigirse a otros tejidos de manera similar. Muchos grupos, incluido Liebermans, están desarrollando y probando varios métodos para llevar siRNA a otros tejidos, como la unión de anticuerpos y aptámeros que, como GalNac, son reconocidos por receptores de superficie celular que son exclusivos de tejidos particulares, o mediante el uso de conjugados de lípidos que se concentran en tejidos específicos.

Además de varios medicamentos más en proyecto para afecciones relacionadas con el hígado, incluidas otras afecciones genéticas y enfermedades infecciosas como la hepatitis B, Alnylam también tiene terapias en desarrollo con objetivos fuera del hígado. Actualmente, la compañía también se enfoca en desarrollar tratamientos de ARNi que funcionen en el sistema nervioso central y el ojo, dice Pritesh Gandhi, vicepresidente y gerente general del programa lumasiran de Alnylams.

Hay mucho más por venir, dice Ghandi. Esto es solo el comienzo.