La terapia génica en un ojo mejora la visión en ambos ojos

ARRIBA: Ilustración de una mitocondria. Una variante genética en el genoma mitocondrial es responsable de la neuropatía óptica hereditaria de Leber. ISTOCK.COM, TUSSIK1

En

un ensayo de terapia génica de fase 3 destinado a mejorar la visión en pacientes con neuropatía óptica hereditaria de Leber, los receptores mejoraron algo la vista en ambos ojos aunque solo uno fue tratado. Los resultados y una investigación sobre las posibles explicaciones de los hallazgos se publicaron el 9 de diciembre en Science Translational Medicine.

El artículo tiene implicaciones clínicas muy fuertes de que una sola inyección tal vez sea suficiente para el tratamiento bilateral. efectos, dice Thomas Corydon, que estudia terapia génica ocular en la Universidad de Aarhaus en Dinamarca y no participó en el trabajo.

El inicio de la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) es repentino. Los pacientes, generalmente hombres jóvenes, comienzan a perder la visión en el centro de un ojo. En cuestión de meses, les sigue el otro ojo, dejándolos legalmente ciegos. La enfermedad es causada por una mutación puntual en el genoma mitocondrial que conduce a la disfunción y muerte de las células ganglionares de la retina, cuyos axones forman el nervio óptico. Alrededor del 70 por ciento de los pacientes tienen la misma mutación, conocida como MT-ND4.

Si vas a empezar por algún lado, tiene sentido abordar esta variante, dice Patrick Yu -Wai-Man, oftalmólogo de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido. Él y sus colaboradores, incluidos los equipos de GenSight Biologics y un grupo dirigido por el oftalmólogo Jos-Alain Sahel del Centro Médico de la Universidad de Pittsburg, así como otros grupos, demostraron previamente que la mutación puntual podría corregirse en modelos animales y en cultivos celulares utilizando genes terapia.

Es difícil introducir material genético en el genoma mitocondrial porque las mitocondrias tienen dos membranas, una externa y otra interna, explica Yu-Wai-Man. En el ensayo clínico, él, Sahel y sus colegas superaron este obstáculo al inyectar un vector AAV que contenía una copia de tipo salvaje del gen ND4  con una estrategia de secuencia objetivo mitocondrial adicional que ya se había demostrado que funcionaba correctamente. dirigir el producto proteico de ND4 y otros genes mitocondriales al orgánulo.

Cada uno de los 37 pacientes recibió el virus terapéutico a través de una sola inyección en el líquido vítreo dentro de un ojo de seis a 12 meses después del inicio de la pérdida de visión. También recibieron un tratamiento simulado en el otro ojo: un cirujano presionó el ojo con una cánula roma para simular una inyección.

Pensamos que, si iba a haber un efecto, sería aislado a ese ojo y luego el otro serían el control interno perfecto, le dice Yu-Wai-Man a El Científico. Pero resulta que ese no fue el caso.

Con un ligero retraso en el ojo tratado simuladamente, ambos ojos comenzaron a mejorar. A las 96 semanas después del tratamiento, 29 de los pacientes habían ganado agudeza visual en ambos ojos y reportaron mejoras en su calidad de vida.

Los pacientes mejoran, pero, incluso con el tratamiento, todavía funcionan a un nivel muy alto. bajo nivel, dice Byron Lam, un oftalmólogo de la Universidad de Miami que no participó en el estudio. La mayoría de los sujetos todavía estaban cerca de la ceguera legal al final del estudio.  

Para determinar cómo podría estar ocurriendo el efecto bilateral, Yu-Wai-Man y sus colegas inyectaron el virus terapéutico en un ojo de tres monos. Tres meses después, encontraron ADN viral en el ojo y el nervio óptico no inyectados. Esto plantea la posibilidad de que el vector viral suministre la proteína de tipo salvaje en el ojo no tratado, pero no es una prueba firme.

Encontrar ADN viral en el ojo no tratado en primates está un poco lejos de ser definitivo porque la expresión de ADN por sí sola no prueba que estés obteniendo un efecto terapéutico. Detectar ADN no significa que haya expresión de ARNm o producción de proteínas, dice Mark Pennesi, oftalmólogo de Oregon Health & Universidad de Ciencias que no participó en el trabajo.

El trabajo anterior ha demostrado que podría haber una propagación transneuronal del vector, pero también debemos mantener una mente crítica y pensar que podría haber otras explicaciones, está de acuerdo. Yu-Wai-Hombre. Podría ser que inyectar el vector en un ojo provoque algún tipo de inflamación localizada que induzca la biogénesis mitocondrial, haciendo que las mitocondrias funcionen mejor, agrega. Otra opción es que la mejora en un ojo lleve a la reorganización en la parte del cerebro que interpreta las señales del ojo, lo que podría mejorar la visión en general.

Claramente, se necesitan más investigaciones para comprender los mecanismos subyacentes de cómo la difusión interocular del vector de ADN viral y si existen otros mecanismos por los cuales los nervios ópticos se comunican directamente, Bin Li, oftalmólogo del Hospital Tongji en China que no participó en el estudio, escribe en un correo electrónico a The Scientist . Li explica que su grupo también ha informado que el material inyectado en un ojo puede llegar al otro nervio óptico.

Estos hallazgos tienen implicaciones sobre cómo se debe realizar este tipo de investigación en el futuro, escribe. Han demostrado que los ojos con tratamiento simulado contralateral no pueden servir como verdadero control interno para los estudios clínicos.

Cuando lee este artículo, se emociona un poco y luego, en cierto modo, se decepciona un poco, porque parece que hay algún tipo de efecto positivo con este tratamiento que hace algo más de lo que sucedería con solo la historia natural de la enfermedad. Desafortunadamente, los resultados se confunden por el hecho de que se trata un ojo, pero luego hay una mejora en el ojo de control no tratado, le dice Pennisi a The Scientist. La pregunta entonces realmente se convierte en . . . ¿Por qué obtuvo ese resultado?

Junto con colaboradores académicos, Yu-Wai-Man, quien consulta para GenSight Biologics, continuará explorando esta pregunta mientras se enfocan en los ensayos clínicos en curso de este tratamiento.

P. Yu-Wai-Man et al., Mejora visual bilateral con inyección de terapia génica unilateral para la neuropatía óptica hereditaria de Leber, Science Translational Medicine, doi:10.1126/scitranslmed.aaz7423, 2020. 

Corrección (14 de diciembre): La historia se ha actualizado para eliminar la mención de una empresa que no participó en el trabajo y para especificar qué compartimento de líquido en el ojo se inyectó. El científico lamenta el error.