Una guía para las variantes emergentes del SARS-CoV-2
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El SARS-CoV-2 no es un Ferrari entre los virus cuando se trata de mutaciones. Los científicos calculan que su genoma de ARN de base 30,000 adquiere alrededor de dos mutaciones de una sola letra por mes, una tasa aproximadamente la mitad de rápida que la influenza y una cuarta parte de la tasa del VIH. Pero al permitirle multiplicarse y saltar de un cuerpo a otro durante más de un año, el SARS-CoV-2 inevitablemente se ha convertido en un árbol genéticamente diverso que se ramifica en innumerables variantes diferentes.
Muchas variantes definidas por una variedad específica de mutaciones son relativamente poco destacable. Pero los científicos han estado observando de cerca tres variantes de rápida propagación identificadas por primera vez en el Reino Unido, Sudáfrica y Brasil, que albergan una constelación inusual de mutaciones. Todos comparten una mutación llamada N501Y que afecta el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína espiga, que el virus usa para unirse a los receptores de las células humanas y entrar en ellas. Esa mutación reemplaza el aminoácido 501 del SARS-CoV-2, la asparagina, con tirosina, lo que potencialmente le permite unirse más estrechamente a los receptores ACE2, según sugieren los estudios en células y modelos animales.
Por sí misma, esa mutación no es inusual , pero las variantes poseen un número excepcionalmente grande de otras mutaciones, algunas también en la proteína espiga. Los cambios sustanciales en el comportamiento de un virus, como una mayor transmisibilidad, probablemente sean el resultado de múltiples mutaciones en lugar de mutaciones individuales, dice la epidemióloga molecular Emma Hodcroft de la Universidad de Berna a The Atlantic.
Es realmente este período de tiempo de noviembre a diciembre, donde hemos visto que todos estos virus alternativos con la mutación N501Y pasan de niveles bajos en la población a un porcentaje muy significativo.
Daniel Jones , la Universidad Estatal de Ohio
La observación de que han aparecido mutaciones similares en tres variantes independientes, y el hecho de que se están extendiendo, hace que los científicos sospechen que pueden tener una ventaja evolutiva.
Tienen múltiples mutaciones, de ocho a diez, en la proteína espiga, todas apiladas a la vez, lo que sugiere que está ocurriendo mucha evolución y adaptación de la proteína, dice Daniel Jones, patólogo molecular de la Universidad Estatal de Ohio. >El Científico. La preocupación es que, dado que ese es el objetivo de las vacunas y. . . el objetivo de [terapias] de anticuerpos como el cóctel Regeneron, por ejemplo, que podría ser el comienzo de un virus que podría evadir la terapia de anticuerpos y/o la cobertura de vacunas.
Efectos de las mutaciones del SARS-CoV-2 sobre la transmisibilidad
Suele interesar a un virus volverse más transmisible para que pueda propagarse y replicarse más rápidamente. Al comienzo de la pandemia, una mutación de la proteína espiga conocida como D614G, que se cree ampliamente que hizo que el virus fuera más transmisible, saltó al dominio en todo el mundo, señala el virólogo John Moore del Weill Cornell Medical College.
Los datos epidemiológicos sugieren que la La variante B.1.1.7, descendiente del linaje D614G identificado por primera vez en el Reino Unido que se ha extendido a otras partes del mundo, también tiene una mayor transmisibilidad. Ocho de las 17 mutaciones que ha acumulado recientemente se encuentran en la proteína espiga, lo que posiblemente podría tener un efecto en la unión de ACE2 y la replicación del virus. Hipotéticamente, si un virus puede unirse más estrechamente a los receptores ACE2 del cuerpo, podría ser más capaz de establecer una infección una vez que ingresa al cuerpo y/o de generar más partículas virales en el tracto respiratorio superior, lo que facilita la transmisión a otras personas, particularmente durante la etapa presintomática, explica Theodora Hatziioannou, viróloga de la Universidad Rockefeller en Nueva York.
Agrega que, en su opinión, es difícil atribuir definitivamente los aumentos repentinos de casos, incluido el actual en el Reino Unido, a factores individuales como una mayor transmisibilidad, sobre otros factores impulsores, como lo que ella ve como políticas de bloqueo ineficaces. No estoy diciendo que la transmisibilidad [aumentada] esté fuera de discusión. Solo digo que es extremadamente difícil de probar.
En Sudáfrica, los epidemiólogos han estimado que la nueva variante allí, B.1.351 (también conocida como 501Y.V2), es alrededor de un 50 por ciento más contagiosa en comparación con la dominante. linajes, en base a su rápida propagación, según The Wall Street Journal.
En Brasil, es demasiado pronto para concluir si una variante que ahora circula allí, llamada P.1, es inherentemente más transmisible. Informado por primera vez el 12 de enero en el estado de Amazonas, se ha asociado con un aumento devastador de casos en Manaus, una ciudad donde los investigadores habían estimado previamente que el 75 por ciento de los residentes ya habían sido infectados con SARS-CoV-2. Pero aún no está claro si las propiedades del virus en sí están contribuyendo al aumento, dice la viróloga Paola Resende del Instituto Oswaldo Cruz en Río de Janeiro. En Brasil, podemos ver muchas fiestas, podemos ver los pubs llenos de gente y la gente está en las calles sin máscaras. Creo que este comportamiento de la población es la principal razón [para] el aumento.
Modelo de una proteína espiga del SARS-CoV-2 con la mutación N501Y (izquierda), que afecta la unión a un receptor ACE2 humano (verde; derecha) Covariants.org y CoVsurver
Evadiendo el sistema inmunitario
Nuestro sistema inmunitario y, en particular, los anticuerpos, es una poderosa fuerza evolutiva sobre los virus. Algunos patógenos como la influenza, y tal vez también los coronavirus que causan el resfriado común, mutan sus proteínas hacia nuevas formas para evitar ser atacados por anticuerpos que normalmente evitarían que infecten las células, un proceso conocido como deriva antigénica. Un estudio publicado recientemente como preimpresión de bioRxiv por Hatziioannou y sus colegas sugiere que las mutaciones RBD presentes en la variante B.1.351 se deben a la deriva antigénica. El equipo pasó un virus modelo con la proteína de punta dominante SARS-CoV-2 en presencia de anticuerpos neutralizantes individuales extraídos de personas que habían recibido la vacuna Moderna o Pfizer/BioNTech. Según el anticuerpo con el que se cultivaron, los virus adoptarían gradualmente una única mutación, ya sea E484K, K417N o N501Y, que están presentes en B.1.351. Eso sugiere que el virus está mutando en estas posiciones para evitar los anticuerpos, dice Hatziioannou.
Tales mutaciones de escape de anticuerpos no necesariamente significan que el virus causará una enfermedad más grave o superará por completo la respuesta inmune, advierte. Hay otras partes del sistema inmunitario que ayudan a eliminar el virus. No hay evidencia hasta el momento que sugiera que las variantes identificadas en Sudáfrica o Brasil sean más letales. Según un análisis de varios conjuntos de datos, los científicos del Reino Unido sugirieron la semana pasada que existe una posibilidad realista de que B.1.1.7 sea más letal que las cepas anteriores, pero los expertos dicen que aún es demasiado pronto para sacar esa conclusión. Otra preocupación es si las personas que han superado infecciones leves con variantes anteriores podrían volver a infectarse con una nueva.
Nadie que yo conozca ha perdido un momento de sueño por la variante del Reino Unido de una vacuna. -perspectiva de eficacia.
John Moore, Weill Cornell Medical College
En un estudio aún por revisar por pares, científicos en Sudáfrica investigaron esa posibilidad probando la potencia de los anticuerpos de 44 Supervivientes de COVID-19 frente a la variante B.1.351. Sorprendentemente, las muestras de suero de 21 pacientes no fueron capaces de neutralizar el virus in vitro. Los anticuerpos de pacientes hospitalizados con enfermedad más grave fueron más efectivos contra el virus en comparación con aquellos que solo tenían síntomas leves. Estos datos resaltan la posibilidad de reinfección con variantes antigénicamente distintas, informaron los autores.
Hay menos información sobre la variante P.1, que los funcionarios de salud en Minnesota informaron el 25 de enero que se detectó allí, lo que marca la primera observación en los EE.UU. Debido a que su patrón de mutación es similar a B.1.351, es decir, comparte las mutaciones RBD E484K y K417N, habría razones para creer que lo que se aplica a uno probablemente se aplique al otro, señala Moore.
Resende y su sus colegas han documentado recientemente dos casos en los que las personas se volvieron a infectar con una nueva variante. En uno, la reinfección fue causada por P.1. El otro incidente de reinfección fue causado por P.2, una variante hermana emergente observada de cerca que presenta menos cambios en general pero alberga las mutaciones N501Y y E484K. Dado que se sabe que ocurren reinfecciones con el SARS-CoV-2, aunque rara vez, estas observaciones anecdóticas no les dicen a los investigadores si es más probable que suceda con las nuevas variantes. Sin embargo, debemos prestar atención a todas las mutaciones ubicadas en el dominio de unión del receptor, dice Resende.
Implicaciones para la eficacia de la vacuna
Tales mutaciones de escape en el sitio RBDa a las que se dirigen la mayoría de las vacunas no es un buen augurio para las personas vacunadas, que teóricamente podrían ser vulnerables a la infección por una nueva variante. Si bien las vacunas de ARNm, como las desarrolladas por Pfizer/BioNTech y Moderna, son relativamente sencillas de actualizar, los procesos de búsqueda de aprobaciones regulatorias y producción de una nueva vacuna no son triviales, señala Moore.
Consulte The Promise of Vacunas de ARNm
El escape antigénico no es una gran preocupación con B.1.1.7, porque la ubicación de la mutación sugirió que no sería una mutación de escape, dice Moore. Nadie que yo conozca ha estado perdiendo un momento de sueño por la variante del Reino Unido desde la perspectiva de la eficacia de la vacuna. De hecho, Pfizer y BioNTech informaron recientemente datos preliminares que sugieren que su vacuna de ARNm es tan efectiva contra B.1.1.7 como contra la variante que se originó en Wuhan.
Los investigadores aún están investigando el efecto de la Vulnerabilidad de las variantes P.1 a las vacunas en Brasil, dice Resende. En cuanto a la variante B.1.351, un segundo experimento en el estudio de Hatziioannous proporciona algunas ideas. Ella y sus colegas examinaron el plasma que contenía anticuerpos de 20 personas que habían recibido la vacuna Moderna o Pfizer/BioNTech. El equipo probó el plasma contra la proteína de punta dominante del SARS-CoV-2 y los pseudovirus diseñados para tener las mutaciones de las variantes RBD, ya sea individualmente o en combinación. Los anticuerpos demostraron ser significativamente menos efectivos para neutralizar los pseudovirus en comparación con los pseudovirus con la proteína espiga original, con una disminución de una a tres veces en la potencia del anticuerpo. Es una diferencia realmente pequeña, dice, y agrega que no está del todo claro por qué el equipo sudafricano que probó anticuerpos de sobrevivientes de infecciones naturales contra la proteína RBD real observó una caída más dramática en la potencia de los anticuerpos.
Esta semana, Moderna informó resultados preliminares de un examen in vitro separado de sueros de ocho personas que habían recibido dos dosis de la vacuna de la compañía. Según un comunicado de prensa, los científicos de la compañía observaron una reducción en la potencia de los anticuerpos con la variante B.1.351 en comparación con las variantes anteriores, pero el nivel de anticuerpos neutralizantes permanece por encima de los niveles que se espera que sean protectores. La variante B.1.1.7 no tuvo impacto en la potencia de los anticuerpos.
Hay motivos para preocuparse [con las vacunas], pero el cielo no se está cayendo, dice Moore. Algunos investigadores han señalado que además de los anticuerpos, existen otros componentes de la memoria inmunológica, que podrían prevenir reinfecciones graves con variantes novedosas. Y debido a que las vacunas, al menos las examinadas en el estudio, son tan efectivas, incluso si la efectividad de los anticuerpos se redujera diez veces, las vacunas seguirían siendo bastante efectivas contra el virus, dice el biólogo evolutivo Jesse Bloom del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle. The New York Times.
Hatziioannou prevé que si se deja que las variantes se propaguen durante más tiempo y acumulen muchas más mutaciones, es posible que los fabricantes de vacunas tengan que actualizar sus vacunas en algún momento, como se hace con las vacunas anuales. vacunas contra la gripe Por ahora, creo que la vacuna seguirá funcionando, dice. Pero este es el primer paso: es un poco de resistencia, y luego [con] el siguiente conjunto de mutaciones un poco más, y el siguiente conjunto de mutaciones un poco más, hasta que finalmente llegamos a algo que es significativamente más resistente. .
Mientras tanto, nuevas variantes están en el horizonte. Este mes, Jones y sus colegas descubrieron una nueva variante en Columbus, Ohio, que carece de la complejidad de las mutaciones de las tres variantes principales, pero posee la secuencia N501Y. Es realmente este período de tiempo de noviembre a diciembre, donde hemos visto que todos estos virus alternativos con la mutación N501Y pasan de niveles bajos en la población a un porcentaje muy significativo, dice. Desde entonces, la variante COH.20G/501Y de Ohio también se ha encontrado en otros lugares de los EE. UU., pero su tasa de propagación es difícil de determinar.
Una segunda mutación que ha aparecido con frecuencia en las muestras recientes de Jones otros estados del Medio Oeste se encuentran fuera del pico (S) RBD. Está en un área conservada que regula la escisión de la proteína S, [que] también ha planteado la posibilidad de que esto podría ser un cambio funcional en el virus.
L452R, una mutación diferente que parece estar propagándose , se asoció recientemente con grandes brotes en California, pero los expertos dicen que no está claro si es más infeccioso.
Las variantes son un juego de números, dice Moore: dale a un virus más cuerpos y más tiempo para propagarse, y novedoso es seguro que surgirán variantes. La buena noticia, señala Resende, es que todas las variantes, ya sean existentes o futuras, pueden en principio controlarse con las mismas medidas: lavarse las manos, usar mascarillas, evitar lugares concurridos.
Comparaciones lado a lado de variantes importantes de SARS-CoV-2
Ha surgido una variedad de variantes de SARS-CoV-2 en todo el mundo desde que comenzó la pandemia de COVID-19. La mayor parte de la atención se ha centrado en las variantes de rápida propagación identificadas recientemente en el Reino Unido, Sudáfrica y Brasil. Los científicos sospechan que los patrones particulares de mutaciones de las variantes tienen el potencial de afectar su transmisibilidad, virulencia y/o capacidad para evadir partes del sistema inmunitario. Este último podría hacer que las personas con inmunidad natural o inducida por la vacuna contra el SARS-CoV-2 sean vulnerables a volver a infectarse con nuevas variantes, y estos posibles efectos siguen bajo investigación.
Hay un puñado de otras variantes, por lo general con menos mutaciones llamativas que los investigadores también están vigilando de cerca, señala la epidemióloga molecular Emma Hodcroft de la Universidad de Berna en Suiza. Para complicar las cosas, los científicos no pueden ponerse de acuerdo sobre un sistema de nombres estandarizado para las nuevas variantes, lo que provoca lo que un investigador ha llamado un lío sangriento de nomenclatura.
Aquí The Scientist compila un resumen de algunas variantes notables recientemente asociadas con una rápida propagación que los investigadores estadounidenses están monitoreando actualmente.
Nombre(s)
Distribución
Mutaciones notables
Efectos potenciales sobre la transmisibilidad, la virulencia y el escape inmunitario
B .1.1.7, 20I/501Y.V1, VOC202012/01
Identificado por primera vez a finales de diciembre en el Reino Unido, se ha extendido a 62 países de Europa, Asia, EE. UU. y otros lugares.
17 mutaciones recientes, incluidas la deleción N501Y, P681H, HV 6970 y cuatro más en la proteína de pico; la mutación de parada ORF8 Q27 fuera de la proteína espiga
Se cree que tiene una transmisibilidad aumentada en más del 40 %
Se sugiere una mayor virulencia pero sigue sin resolverse
Poca preocupación en torno a la vacuna actual eficacia
B.1.351, 20C/501Y.V2
Identificado a finales de diciembre en Sudáfrica y ahora detectado en África, Europa, Asia y Australia
21 mutaciones, incluidas N501Y, E484K y K417N en la proteína de la espiga, y la eliminación de ORF1b fuera de la proteína de la espiga. p>
Los estudios in vitro sugieren un potencial de escape inmunitario tras infecciones naturales y un pequeño efecto sobre la potencia de los anticuerpos inducidos por la vacuna
P.1, 20J/501Y.V3
Descubierto en viajeros de Brasil durante una revisión en un aeropuerto japonés en enero; ahora se sabe que circula ampliamente en el estado de Amazonas de Brasil y también se ha observado en las Islas Feroe, Corea del Sur y EE. UU.
17 cambios de aminoácidos, incluidos N501Y, E484K y K417N en la proteína de pico; Eliminación de ORF1b fuera de la proteína espiga
Efecto sobre la transmisibilidad y/o virulencia desconocido
Se han informado anécdotas de reinfecciones, pero el potencial de evasión inmunitaria sigue sin resolverse
COH. 20G/501Y
Se han detectado dos casos de la mutación N501Y en Columbus, Ohio, desde finales de diciembre, y en otros estados de EE. UU. desde
N501Y, localizada en la proteína del pico del virus. Carece de la mayoría de las otras mutaciones presentes en la variante B.1.1.7 identificada en el Reino Unido.
No hay evidencia aún de transmisibilidad alterada, virulencia y/o evasión inmune
S Q677H, a veces llamada variante del Medio Oeste
Los virus que contienen la mutación S Q677H se han vuelto frecuentes recientemente en las muestras analizadas durante diciembre y enero en Ohio, y también se han encontrado en varios estados del Medio Oeste
La mutación Q677H en la proteína espiga, A85S en la proteína M y D377Y en la proteína de la nucleocápside
Hasta ahora, no hay evidencia de transmisibilidad alterada, virulencia y/o evasión inmune
L452R, B1429
La mutación L452R en sí se observó en los EE. UU. y Europa el año pasado. En enero de 2021, aumentó rápidamente en frecuencia en varios condados de California.
Mutación L452R, ubicada en la proteína de pico
Asociado con varios brotes grandes en California, pero no está claro si los aumentos repentinos son impulsados por la propia variante
Efectos sobre la eficacia de la vacuna bajo investigación ación