Reducción de la neurogénesis en adultos relacionada con la enfermedad de Alzheimer
ARRIBA: Los progenitores neuronales en un organoide del cerebro humano están etiquetados en púrpura/rojo y las neuronas recién nacidas están etiquetadas en verde. CHARLES ARBER, SELINA WRAY, CHRISTOPHER LOVEJOY
Charlie Arber, biólogo de células madre del University College London, trabaja con modelos de células madre pluripotentes inducidas de formas hereditarias de demencia. Cuando él y sus colegas comenzaron a estudiar varias líneas celulares derivadas de pacientes con formas familiares de la enfermedad de Alzheimer hace unos años, una de las primeras cosas que notaron fue que las células se convirtieron en neuronas más rápidamente que las células madre derivadas de individuos sanos. dice.
Los investigadores observaron más de cerca las líneas celulares de Alzheimer y, en un estudio publicado el 12 de enero en Cell Reports, confirmaron que la neurogénesis, la producción de neuronas a partir de precursores en estas líneas, no suceda mucho antes. Cuando observaron los cerebros de pacientes familiares de Alzheimer después de la muerte, encontraron menos neuronas recién nacidas que en los cerebros de donantes sanos, lo que indica que la neurogénesis prematura observada en las líneas de células madre es probablemente una característica de la enfermedad de Alzheimer familiar que conduce a brotes de recién nacidos. neuronas en la edad adulta temprana seguidas de defectos en la neurogénesis a medida que las personas envejecen.
Mucho antes de este estudio, los científicos sospechaban que la neurogénesis adulta y la enfermedad de Alzheimer estaban relacionadas. En 1998, Rusty Gage, un neurocientífico del Instituto Salk, y sus colegas examinaron cerebros humanos post mortem y encontraron evidencia de neurogénesis adulta en el hipocampo, el centro del cerebro relacionado con el aprendizaje, la memoria y las respuestas emocionales, varias de las tareas cognitivas que se interrumpen en la enfermedad de Alzheimer. enfermedad. El nacimiento de neuronas se había demostrado previamente en roedores y primates no humanos, pero no en personas.
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Desde entonces, el trabajo en modelos animales y personas ha indicado que la neurogénesis del hipocampo adulto juega un papel importante en la formación de la memoria y que la disminución de la neurogénesis acompaña al envejecimiento, así como la pérdida cognitiva y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, que afecta al 10 por ciento de los estadounidenses mayores de 65 años. Pero los científicos están Todavía estoy averiguando en qué punto de la aparición o progresión de la enfermedad la neurogénesis del hipocampo adulto juega un papel y si ajustar la neurogénesis podría ayudar a tratar o prevenir la enfermedad.
Células madre neurales en la capa de células granulares (GCL) y la capa subgranular ( SGL) de la circunvolución dentada del hipocampo se indican con flechas. Los núcleos de las células son azules. Ahmed Disouky
Relacionando la enfermedad de Alzheimer y la neurogénesis en las personas
Los investigadores han avanzado al observar directamente la neurogénesis en las personas, pero sus esfuerzos no están exentos de desafíos.
Como estudiante de posgrado, Mara Llorens-Martn, ahora neurocientífica de la Universidad Autónoma de Madrid, demostró que el aumento de la neurogénesis adulta tenía efectos neuroprotectores en ratones con deterioro cognitivo. Luego, como postdoctorado hace unos 10 años, comenzó a recolectar muestras de cerebro humano para estudiar la neurogénesis adulta en las personas. Pero rápidamente se dio cuenta de que las muestras que están disponibles en la mayoría de los bancos de cerebros no son adecuadas para estudiar la neurogénesis adulta debido a cómo se procesan y conservan.
Cuando los investigadores compararon sujetos sanos con pacientes que tenían problemas cognitivos, En particular, aquellos con la enfermedad de Alzheimer, la reducción en el número de nuevas neuronas fue espectacular.
Cuando se dona un cerebro a un banco de cerebros, el procedimiento estándar generalmente consiste en sumergir el tejido en fijador durante varios semanas, lo que luego permite a los investigadores cortar secciones delgadas de tejido y obtener imágenes de ellas. Pero ese largo proceso corrige los marcadores reveladores de las neuronas recién nacidas para que los anticuerpos que los investigadores usan para detectarlos no funcionen en las muestras, explica Llorens-Martn.
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Cuando los investigadores fijaron los cerebros durante 24 horas, en cambio, pudieron detectar evidencia de neurogénesis en el hipocampo. En un estudio publicado en 2019, Llorens-Martn y sus colegas confirmaron trabajos previos que mostraban que la neurogénesis en adultos disminuye gradualmente con la edad, incluso en personas sanas. Y cuando los investigadores compararon sujetos sanos con pacientes que tenían deterioro cognitivo, en particular aquellos con enfermedad de Alzheimer, la reducción en el número de nuevas neuronas fue espectacular. Incluso en sujetos muy jóvenes a los que se les diagnosticó la enfermedad de Alzheimer, la cantidad de neuronas nuevas se redujo mucho en comparación con los sujetos mayores neurológicamente sanos, dice.
En otro estudio de 2019, un grupo dirigido por Orly Lazarov, neurocientífico de la Universidad de Illinois en Chicago, examinó el hipocampo post mortem de 18 personas de entre 79 y 99 años. Encontraron evidencia de neurogénesis en todos los sujetos, incluidos aquellos diagnosticados con deterioro cognitivo leve o enfermedad de Alzheimer. El número de progenitores neurales y de neuronas recién nacidas se asoció con el estado cognitivo: las personas con un mayor número de estas células generalmente tenían puntuaciones cognitivas más altas y un diagnóstico menos grave.
Cada vez hay más pruebas que sugieren que la neurogénesis del hipocampo en adultos juega un papel importante en el deterioro cognitivo de la enfermedad de Alzheimer, dice Lazarov. Su trabajo y el de otros ha demostrado que la neurogénesis se ve afectada en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer (EA). En modelos de ratones, por ejemplo, su grupo ha encontrado diferencias en la neurogénesis desde los dos y tres meses de edad, el equivalente a una persona de 20 años. Ellos y otros también han descubierto que un mayor agotamiento de la neurogénesis exacerba los defectos cognitivos en modelos de roedores con AD. Es posible que las deficiencias en la neurogénesis no sean solo un efecto secundario de la patología de la EA, dice, sino parte del mecanismo por el cual la memoria se ve afectada en la enfermedad.
Los modelos conectan la neurogénesis y la enfermedad
En su último artículo, Arber y sus colegas muestran que la neurogénesis en células madre pluripotentes inducidas se parece a lo que sucede en el cerebro humano, lo que significa que los modelos de células madre podrían ayudar a abordar la cuestión de causa o efecto. Y si de hecho los defectos en la neurogénesis están impulsando la neurodegeneración, se abre una nueva vía para la intervención.
Todas las células en un organoide del cerebro humano están marcadas en azul y las neuronas recién nacidas en rojo.Charles Arber, Selina Wray, Christopher Lovejoy
Diagnosticamos a las personas a los setenta o setenta y cinco años. Es demasiado tarde para intervenir, dice Caghan Kizil, neurocientífico del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas. Pero sabemos que el inicio molecular o patológico comienza mucho antes, agrega, y eso significa que existe la posibilidad de que los científicos y los médicos puedan detener el proceso, tal vez modificando la neurogénesis.
En un estudio publicado en enero de 2020, Kizil y sus colegas identificaron dos poblaciones diferentes de células madre neurales que responden a vías de señalización que regulan la neurogénesis en un modelo de pez cebra de la enfermedad de Alzheimer. Encontraron un papel para el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), una proteína que, cuando estaba elevada, también estaba implicada en las mejoras cognitivas en un modelo de ratón con la enfermedad de Alzheimer. BDNF apoya la supervivencia, la maduración y el mantenimiento de las neuronas en cerebros sanos. En el estudio, Rudolph Tanzi, neurocientífico de la Universidad de Harvard, Gage y sus colegas mejoraron la cognición en los animales estimulando la neurogénesis ya sea genéticamente o con medicamentos y elevando artificialmente los niveles de BDNF en el hipocampo. Los hallazgos indican que manipular la neurogénesis y ajustar la supervivencia de las neuronas podría ser un posible tratamiento para la enfermedad de Alzheimer.
Los próximos pasos para la investigación y el tratamiento
Incluso si los investigadores desarrollan terapias que bloquean o reducen la progresión de la enfermedad, no revertirán el daño, dice Nicolas Toni, neurocientífico del Hospital Universitario de Lausana en Suiza y ex postdoctorado en el laboratorio Gage. La muerte neuronal ya ha ocurrido una vez que el paciente reconoce que tiene problemas de memoria, y estas neuronas se pierden, dice, pero la neurogénesis adulta en el hipocampo podría ser una forma de corregir parcialmente ese error. La pregunta más importante es, ¿podemos manipular la neurogénesis adulta? ¿Es eso suficiente para aliviar algunos de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer?
El desarrollo de productos farmacéuticos que aumenten la neurogénesis y una estrategia económica de imágenes en vivo o una prueba de diagnóstico que pueda vincular directamente la neurogénesis y la cognición en las personas ser pasos importantes, pero lejanos en el futuro, dice Gage. Al menos en roedores, donde el aumento de la neurogénesis tiene impactos positivos, hay muy poca evidencia de que pueda lastimarse al aumentar su neurogénesis, pero siempre hay [seguridad] como una preocupación, agrega.
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La pregunta más difícil de responder, según Llorens-Martn, es qué sucede con las pocas neuronas nuevas que nacen en el cerebro de las personas con neurodegeneración. ¿Qué es lo que está fallando en el entorno que hace que estas neuronas mueran prematuramente o que sea muy difícil que se conecten adecuadamente? ella dice. Se sabe que ocurren cambios sistémicos en la sangre, por ejemplo, en pacientes con enfermedad de Alzheimer varias décadas antes de la aparición de las deficiencias cognitivas, dice. Es posible que esos cambios en el entorno sistémico o el entorno del cerebro estén disminuyendo de alguna manera el potencial neurogénico del hipocampo, agrega.
Sabemos que la neurogénesis es fundamental para el aprendizaje y la memoria, y sabemos que el nivel de neurogénesis disminuye con la edad pase lo que pase, incluso en el envejecimiento normal, dice Lazarov. Y si mantenemos [un] mayor nivel de neurogénesis. . . seríamos capaces de mantener una mayor plasticidad hipocampal y una función hipocampal intacta. Esto puede retrasar mucho la enfermedad de Alzheimer.