Organoides modificados genéticamente exploran la función del cerebro neandertal
ARRIBA: ISTOCK.COM, RASI BHADRAMANI
Un gen llamado NOVA1, que juega un papel en la regulación de la formación de sinapsis entre neuronas, podría ser la clave para comprender en qué nos diferenciamos de nuestros primos neandertales. Los investigadores crearon organoides cerebrales humanos con una variante neandertal y denisovana del gen, lo que dio como resultado neuronas que maduraron más rápido que las neuronas con una secuencia moderna, desarrollando sinapsis que se dispararon a un ritmo más alto, según un estudio publicado ayer (11 de febrero) en Ciencia.
Este es uno de los primeros estudios de este tipo para investigar cómo los cambios específicos en el ADN de los humanos modernos influyen en el desarrollo del cerebro, Debra Silver, de la Universidad de Duke, neurobióloga del desarrollo que no participar en la investigación, le dice a Science. . Camp tampoco participó en el estudio actual, pero informó con sus colegas el año pasado un análisis de variantes genéticas neandertales, que los humanos modernos aún portan, en organoides cerebrales derivados de células madre humanas.
En células madre pluripotentes humanas, la Universidad de California, San Diego, el neurocientífico Alysson Muotri y sus colegas utilizaron el sistema de edición de genes CRISPR-Cas9 para cambiar un solo par de bases en NOVA1, convirtiendo efectivamente el gen moderno en una versión arcaica. Luego, los investigadores cultivaron las células en condiciones de cultivo para inducir el crecimiento de organoides similares a cerebros de hasta 5 milímetros de diámetro. Al compararlos con organoides que contienen todo el ADN moderno, Muotri le dice a Nature, que la diferencia era obvia, ya que los organoides CRISPRd eran más pequeños con superficies enrevesadas en lugar de lisas. Tan pronto como vimos la forma de los organoides, supimos que habíamos dado con algo.
Muotri y sus colegas eligieron NOVA1 porque descubrieron que es uno de los 61 genes con secuencias modernas que no se encuentran en el genoma neandertal ni en el genoma de los denisovanos, otro grupo arcaico de homínidos, y porque tiene un papel regulador destacado en el neurodesarrollo. La disfunción en el gen y sus vías asociadas se ha relacionado con afecciones neurológicas como la esquizofrenia y el autismo.
Además de las diferencias estructurales en los organoides, el equipo descubrió que el gen arcaico inducía cambios significativos en la expresión de 277 genes, incluidos los implicados en el neurodesarrollo. Estas diferencias se tradujeron en niveles variables de proteínas sinápticas y, en última instancia, diferencias en los patrones de activación. Además de activarse más rápidamente, las neuronas con la variante arcaica de NOVA1 tenían patrones de potenciales de acción menos ordenados.
Wolfgang Enard, genetista evolutivo de la Universidad Ludwig Maximilian de Munich, que no participó en el estudio, le dice a Nature que los cambios observados fueron impresionantes, pero agrega que la apariencia y el comportamiento de los organoides pueden no significar mucho sobre cómo se veían los cerebros de los neandertales.
Camp está de acuerdo y le dice a Nature que los cerebros de los neandertales habrían contenido muchas otras diferencias, y que los resultados identificados en este estudio pueden ser el resultado de colocar una sola variante de neandertal en el trasfondo de un genoma humano moderno.
Además, los organoides representan solo las primeras etapas del desarrollo del cerebro, señala Arnold Kriegstein, un neurobiólogo del desarrollo de la Facultad de Medicina de UC San Francisco que no participó en la investigación. , al hablar con Science. Es difícil saber cómo [los cambios] se manifestarían en un cerebro más maduro.
Sin embargo, los expertos coinciden en que este enfoque tiene valor para comprender mejor el cerebro humano y cómo se diferencia de nuestros primos antiguos. Es un modelo muy útil para hacer avanzar la ciencia y obtener una mejor comprensión de cómo se desarrolla el cerebro y cómo nuestros antecedentes genéticos lo afectan, dice a STAT el Instituto Nacional de Salud Mental Michael Gregory, que no participó en el estudio. . La oportunidad de usar tecnología similar a esta con otros cambios genéticos abre un mundo de posibilidades científicas.