Los organoides reparan los conductos biliares
ARRIBA: Un organoide derivado de colangiocitos humanos con núcleos en azul y el citoplasma de las células de los conductos biliares en verdeFOTIOS SAMPAZIOTIS, TERESA BREVINI
Los científicos han demostrado durante la última década más o menos que organoidespequeñas estructuras parecidas a órganos cultivadas a partir de células madre pueden integrarse en muchos órganos, incluidos el hígado, los pulmones y las tripas de los ratones, y reparar defectos. En un estudio publicado hoy (18 de febrero) en Science, los investigadores han avanzado este enfoque en tejido humano y demuestran que los organoides derivados de colangiocitos adultos, las células que recubren los conductos biliares, pueden integrarse en hígados humanos de donantes de órganos fallecidos. Los hallazgos allanan el camino para nuevos tratamientos para enfermedades hepáticas, así como para la reparación de órganos donados para que estén más disponibles para trasplante.
Es bastante espectacular si realmente se puede reparar funcionalmente el hígado mediante la inyección de colangiocitos. en un hígado intacto, dice Hans Clevers, biólogo del desarrollo de la Universidad de Utrecht en los Países Bajos. No participó en el trabajo, pero en la investigación dirigida por la ex postdoctoral Meritxell Huch, su grupo demostró en 2015 que era posible cultivar organoides de hígado humano en cultivo y que podrían trasplantarse con éxito en ratones, según han afirmado los autores del nuevo estudio. construido sobre.
Como hepatólogo e investigador en los Hospitales de la Universidad de Cambridge y la Universidad de Cambridge en el Reino Unido, Fotios Sampaziotis atiende a muchos pacientes con trastornos de las vías biliares. Esta red de conductos recorre el hígado y, cuando está sano, transporta la bilis, el subproducto tóxico del metabolismo hepático, al intestino, donde ayuda a digerir los alimentos, o a la vesícula biliar para su almacenamiento.
En la enfermedad conocida como colangitis esclerosante primaria, los conductos biliares se inflaman y luego se forma tejido cicatricial, lo que estrecha y endurece los conductos. La acumulación de bilis resultante conduce a la destrucción del tejido hepático. No hay cura, dice Sampaziotis, y este trastorno y otras enfermedades de las vías biliares son responsables del 70 por ciento de los trasplantes de hígado en niños y de aproximadamente un tercio de los trasplantes de hígado en adultos.
Sampaziotis, biólogo de células madre de Cambridge Ludovic Vallier, el cirujano de trasplantes de Cambridge Kourosh Saeb-Parsy y sus colegas demostraron en 2017 que los organoides derivados de colangiocitos humanos podrían crear estructuras similares a conductos biliares cuando se trasplantan a ratones. En este nuevo estudio, primero querían entender por qué estas enfermedades tienden a afectar ciertos subconjuntos de células, mientras que las células vecinas escapan a la enfermedad, dice Sampaziotis. Si los médicos pudieran hacer que las células afectadas se parecieran a las no afectadas, podrían tener una nueva estrategia terapéutica. La pregunta entonces es, ¿en qué se diferencian estas células? agrega.
Este es el gran avance del campo en términos de biología de colangiocitos y medicina regenerativa.
Akihiro Asai, Cincinnati Childrens Hospital
Los investigadores generaron organoides de colangiocitos de diferentes partes del tracto biliar humano donado: los conductos biliares intrahepáticos, que están expuestos a las concentraciones más bajas de bilis; el conducto biliar común, que ve una concentración de nivel medio; y la vesícula biliar, que almacena y concentra la bilis. Luego utilizaron la secuenciación de una sola célula para examinar la expresión génica.
Mientras mayor exposición tenían las células a un componente de la bilis, conocido como ácidos biliares, mayor era su expresión de genes que codificaban proteínas que las protegerían de la degradación. Cuando el equipo expuso organoides de colangiocitos a ácidos biliares, las células aumentaron su expresión de genes protectores. Esto sucedió sin importar de dónde procedían originalmente las células en el hígado, lo que indica que su expresión génica es flexible y está impulsada en gran medida por su entorno.
Para confirmar esta flexibilidad, el equipo de investigación trasplantó organoides de colangiocitos humanos, derivados desde la vesícula biliar, donde las células se protegen más sólidamente contra la bilis, hasta ratones con conductos biliares dañados químicamente. No importa dónde se injertaron las células del donante en los conductos, pudieron integrarse con las células huésped, regenerar el tejido dañado y producir las proteínas apropiadas. Los ratones que recibieron organoides sobrevivieron, mientras que los animales de control que no murieron rápidamente, apuntan a la integración funcional de los colangiocitos.
El radiólogo TC See (izquierda), el hepatólogo Fotios Sampaziotis (centro) y el cirujano Kourosh Saeb-Parsy (derecha ) en el Hospital Addenbrookes de Cambridge, donde están apoyando un hígado humano con una máquina que proporciona sangre oxigenada y elimina la sangre desoxigenada del órgano. y los trasplantó a tres hígados humanos donados que se mantuvieron viables en un sistema artificial que mantiene el órgano a la temperatura corporal mientras bombea sangre oxigenada a las arterias y elimina la sangre desoxigenada de sus venas. Los investigadores usaron estos hígados porque las evaluaciones de rutina antes de la cirugía de trasplante revelaron que los órganos no estaban lo suficientemente saludables para ser donados a un paciente. En los hígados humanos, como en los ratones, las células contribuyeron a estructuras similares a conductos. También demostraron un efecto sobre la función de los colangiocitos al elevar el pH biliar bajo, un síntoma que puede predecir el desarrollo futuro de trastornos de las vías biliares.
Este es el gran avance del campo en términos de biología de los colangiocitos y medicina regenerativa. , dice Akihiro Asai, hepatólogo pediátrico del Cincinnati Childrens Hospital que no participó en el trabajo. El próximo paso, agrega, es probar la tecnología en hígados humanos que están en peor estado. Los autores hicieron un injerto en el hígado humano, pero eso era esencialmente un hígado sano, explica Asai. Entonces, la pregunta más importante es, ¿cuál es la mejor manera de injertar organoides en [un] hígado enfermo? Los hígados enfermos, señala, son un ambiente muy hostil y pueden ser muy difíciles de injertar.
Es un trabajo realmente emocionante, concuerda Neil Henderson, biólogo y hepatólogo en regeneración de la Universidad de Edimburgo, que no participó en el estudio. Otra pregunta es, ¿podría usted potencialmente usar estos organoides biliares para tratar pacientes con enfermedades biliares? . . ¿Quiénes no están en la etapa de necesitar un trasplante? él pide. Si es posible curar el daño en una persona y ralentizar el curso de la enfermedad, podría significar que se necesitan menos trasplantes.
Las alternativas a los trasplantes para pacientes con trastornos de las vías biliares serían ideales, coincide Sampaziotis. Él y sus colegas han creado una empresa con ese fin y también están buscando formas de aumentar la viabilidad de los órganos que están disponibles para trasplante. Antes de la cirugía, los médicos evalúan un hígado donado para determinar si es apto para trasplante. Alrededor del 20 por ciento de las veces, dice, descubrimos que los conductos biliares. . . están muy dañados y por lo tanto no podemos usarlos. Si pudieran mejorar ese daño con el injerto de organoide, tal vez habría más órganos disponibles para los pacientes que los necesitan.
F. Sampaziotis et al., Los organoides de colangiocitos pueden reparar los conductos biliares después del trasplante en el hígado humano, Ciencia, doi:10.1126/science.aaz6964, 2021.