El estrés en los primeros años de vida ejerce efectos duraderos a través del epigenoma
ARRIBA: Una ilustración del ADN (naranja) enrollado alrededor de las proteínas histonas (azul), formando cromatina ISTOCK.COM, SELVANEGRA
Primeros años de vida el estrés, como el trauma infantil, está relacionado con el desarrollo de la depresión en la edad adulta, pero los mecanismos que impulsan los cambios duraderos en el cerebro no se comprenden bien. En un estudio publicado el 15 de marzo en Nature Neuroscience, los investigadores encontraron que el estrés en los primeros años de vida en ratones induce cambios epigenéticos en un tipo particular de neurona, lo que a su vez hace que los animales sean más propensos al estrés más adelante en la vida. Utilizando un fármaco que inhibe una enzima que añade marcas epigenéticas a las histonas, también muestran que los efectos latentes del estrés de los primeros años de vida pueden revertirse.
Es un artículo maravilloso porque realmente está mejorando nuestra capacidad de entender cómo los eventos que suceden temprano en la vida dejan huellas perdurables en el cerebro para que influyan en lo que hacemos como adultos, dice Tallie Z. Baram, neuróloga infantil y neurobióloga del desarrollo de la Universidad de California, Irvine, que no participó en el estudio .
La vida temprana es un período importante para el desarrollo del cerebro, y el estrés durante este tiempo puede tener efectos duraderos en el cerebro a través de cambios epigenéticos, modificaciones en el genoma que influyen en la expresión génica. Una región del cerebro involucrada en la depresión es el núcleo accumbens, que regula los comportamientos relacionados con la motivación y la recompensa.
Ya hemos visto que el estrés de los primeros años de vida cambió la expresión génica en varias regiones cerebrales diferentes [en ratones], incluido el núcleo accumbens, pero no sabíamos cómo se regulaban estos cambios duraderos, dice Cate Pea, neurocientífica del Instituto de Neurociencia de Princeton y coautora del estudio que anteriormente fue postdoctorado en el laboratorio de Eric Nestler en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. Ella y sus colegas sospecharon que el estrés de la vida temprana (ELS, por sus siglas en inglés) influye en la expresión génica en el núcleo accumbens a través de la regulación epigenética, como la modificación de histonas, mediante la cual se agregan o eliminan grupos químicos de las histonas, las proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN.
Los efectos duraderos del estrés en el epigenoma
Para investigar esta hipótesis, el equipo primero estresó a las crías de ratón separándolas de sus madres durante cuatro horas al día y dándoles ropa de cama limitada. Los cachorros de control se quedaron con sus madres y tenían suficiente ropa de cama. En la edad adulta, estos ratones enfrentaron un segundo episodio de estrés que implicó una confrontación con un ratón más grande y agresivo. En respuesta al tenso encuentro, los ratones ELS exhibieron más comportamientos similares a la depresión que los ratones de control, incluida una menor interacción social, menor exploración y mayor inmovilidad en una prueba de natación.
Pea y sus colegas luego excavaron en los cambios epigenéticos de ELS mediante la investigación de las funciones de dos enzimas que agregan y eliminan grupos metilo de las histonas. La etiqueta particular que buscaron se llama dimetilación H3K79me2 en el residuo de lisina 79 de la proteína histona H3, una marca que se ha asociado con la regulación positiva de la actividad génica.
Entonces, una cosa buena del estudio es que Realmente . . . encontró el subtipo de neurona específico en el que se estaban produciendo estos cambios.
Mary Kay Lobo, Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland
La enzima escritora que crea esta marca se llama Dot1l , y la enzima del borrador que lo elimina es Kdm2b. El equipo utilizó la transferencia de genes mediada por virus para sobreexpresar o desactivar Dot1l y Kdm2b en las neuronas D2 del núcleo accumbens. Estas células cerebrales tienen los llamados receptores de dopamina D2, cuya activación se sabe que promueve la susceptibilidad de los animales al estrés. La sobreexpresión de Dot1l o la caída de Kdm2b provocó que los ratones de control exhibieran comportamientos más parecidos a la depresión, similares a los ratones ELS, después del estresante encuentro con un ratón agresivo. Por el contrario, eliminar Dot1l o sobreexpresar Kdm2b en ratones ELS revirtió los comportamientos relacionados con la depresión en respuesta al estrés.
Por el contrario, la manipulación de Dot1l en las neuronas D2 de la región de la corteza prefrontal del cerebro o en las neuronas del núcleo accumbens que producen un tipo diferente de receptor de dopamina no tuvo ningún efecto sobre el comportamiento de ELS o los ratones de control, evidencia de que los efectos de ELS son específicos de Neuronas D2 del núcleo accumbens.
El cerebro es increíblemente heterogéneo, y una región del cerebro puede tener tantos subtipos de células diferentes. Entonces, una cosa buena del estudio es que en realidad. . . encontraron el subtipo de neurona específico en el que estaban ocurriendo estos cambios, e hicieron muchas manipulaciones elegantes de subtipos de células para observar estas neuronas en los efectos conductuales duraderos del estrés de la vida temprana, dice Mary Kay Lobo, neurocientífica de la Escuela de Medicina de la Universidad de Maryland. Medicina que hizo su postdoctorado con Nestler pero no contribuyó al estudio.
Para investigar los efectos posteriores de la regulación epigenética en la transcripción de genes, los autores realizaron la secuenciación de ARN en las neuronas D2. Los patrones generales de regulación positiva y negativa de genes fueron muy similares entre los ratones ELS y los ratones de control con sobreexpresión de Dot1l, más evidencia de que esta enzima y H3K79me son responsables de transmitir los efectos del estrés a lo largo del tiempo.
Los cambios específicos del tipo de célula en Dot1l no solo imitan los efectos del estrés de la vida temprana en el comportamiento, sino que también imitan los efectos del estrés de la vida temprana en la expresión génica en todo el genoma, dice Pea. Imitar o rescatar cambios en la expresión génica a través de cientos de genes fue muy emocionante y nos lo demostró. . . que Dot1l y H3K79me2 eran reguladores importantes de cómo el cerebro responde al estrés de la vida temprana.
Inesperadamente, cuando los investigadores observaron la abundancia general de etiquetas H3K79me2 en el núcleo accumbens de ELS ratones, encontraron que era más bajo que en los ratones de control. Sin embargo, mirar dónde se depositó H3K79me2 en el genoma pareció resolver esto, dice Pea. Ambas regiones estaban enriquecidas para H3K79me2 y empobrecidas [en ratones ELS]. En otras palabras, fue el patrón de cambios lo que parece ser responsable de transmitir el estrés a lo largo de la vida de un animal, en lugar de la cantidad total de H3K79me2.
La droga revierte los efectos del estrés de la vida temprana
Aunque los efectos de ELS podrían revertirse con la manipulación genética en ratones, tal intervención probablemente no sería factible en las personas. Entonces, los investigadores también investigaron los efectos del pinometostat, una molécula pequeña inhibidora de la enzima DOT1L que actualmente se encuentra en ensayos de fase 2 para el tratamiento de un tipo de leucemia. Inyectaron el fármaco o el control de solución salina en la cavidad corporal de ratones ELS adultos dos veces al día durante un período de estrés social de 10 días. En comparación con los ratones de control con solución salina, los que recibieron el fármaco redujeron los niveles de H3K79me2 en el núcleo accumbens y obtuvieron mejores puntajes de interacción social después de su tiempo con un agresor.
[Este hallazgo] da esperanza para el futuro que aunque el estrés de los primeros años de vida podría cambiar las modificaciones epigenéticas en el cerebro, es posible revertir algunos de esos efectos y mejorar el impacto duradero en el comportamiento similar a la depresión, dice Pea.
Según Baram, esto Es probable que el mecanismo sea solo uno de los efectos de ELS en el cerebro. El cerebro es tan complejo y los efectos del estrés de los primeros años de vida son tan profundos e importantes. Hay muchos, muchos mecanismos diferentes, dice Baram. [Los investigadores] extraen algunos mecanismos muy importantes con una resolución maravillosa, pero debemos darnos cuenta de que esto es solo una parte de la historia, y que hay muchos más aspectos de esa historia.
H. Kronman et al., Los efectos moleculares específicos del tipo de célula y del comportamiento a largo plazo del estrés de la vida temprana están mediados por la dinámica H3K79me2 en neuronas espinosas medianas, Nat Neurosci, doi:10.1038/s41593-021-00814-8, 2021.